Хабрахабр

Война с болезнями: пересмотр старых представлений

Несмотря на непрерывный поток открытий в сфере медицины, некоторые болезни все еще не поддаются исследователям. Ученые ищут свежие идеи в уже хорошо изученных областях.


Клетка – крошечная и огромная одновременно.

Интерстиций – система заполненных жидкостью полостей. По мере того, как ученые проникают всё глубже в механизмы, которые лежат в основе трудных для излечения болезней (таких как диабет или болезнь Альцгеймера), они все чаще приближаются к границам научных знаний, достигая в поисках ответов самых тёмных закоулков науки.
Впрочем, ответы на сложные вопросы не всегда очевидны, даже если рассматривать их под другим углом, поэтому стоит время от времени возвращаться к известному и пересматривать знакомые факты.
Для примера, недавно так был «открыт» новый орган, скрывавшийся «на виду». Однако, когда благодаря передовым технологиям работы с изображениями, удалось к нему приглядеться – его размер и важность стали очевидными.
Ученые задаются вопросом, не может ли новый орган прояснить причину неприятной способности отеков, фиброзов и рака быстро распространяться.
Общеизвестно, что в поисках открытий нам может потребоваться проверить каждую гипотезу – заглянуть под каждый камень. Сейчас считается, что это один из крупнейших органов тела.
Раньше, интерстиций считался чем-то несущественным – чем-то вроде клея для поддержки «настоящих» органов, выполняющих важные функции. Интерстиций учит нас, что некоторые «камни» нужно переворачивать много раз через регулярные интервалы времени.
В этой статье мы рассмотрим известные аспекты клеточной биологии, попытаемся переосмыслить их и предоставить необычные способы для понимания болезней.

Микротрубочки: больше чем клеточный каркас.

Термин впервые был использован Николаем Константиновичем Кольцовым в 1903 году. Цитоскелет – это сложная сеть белков в цитоплазме каждой клетки. Дисфункция микротрубочек связана с нейродегенеративными состояниями, включая такие известные как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Одной из основных составляющих цитоскелета являются длинные трубчатые белки, называемые микротрубочками.
Микротрубочки не только помогают поддерживать структуру клетки, но также играют решающую роль в делении клеток и переносе соединений вокруг цитоплазмы.

Обычно, в сочетании с молекулами фосфата, тау-белок помогает стабилизировать микротрубочки. Нейрофибриллярные клубочки, которые являются аномально скрученными нитями тау-белка, являются одним из отличительных признаков болезни Альцгеймера. Однако в нейронах Альцгеймера тау-белки несут в четыре раза больше фосфата, чем обычно.
Гиперфосфорилирование снижает стабильность микротрубочек, скорость их создания, а также может приводить к их разрушению.

Как именно изменение в производстве микротрубочек приводит к нейродегенерации не до конца понятно, однако, исследователи надеются, что вмешательство в эти процессы в один прекрасный день помочь лечить или предупреждать болезнь Альцгеймера.

С 1990-х годов ученые обсуждают, могут ли они быть причиной клеточных изменений, приводящих к сердечному приступу. Проблемы с микротрубочками не связаны исключительно с неврологическими состояниями. В последнем исследовании, посвященном этому вопросу, сделан вывод о том, что химические изменения в сети микротрубочек сердечных клеток сделали их более жесткими и менее способными сокращаться, как им следует.

Авторы исследования считают, что разработка препаратов, нацеленных на микротрубочки, в конечном итоге может стать жизнеспособным способом «улучшения сердечной функции».

Не только электростанции

В наши дни, ученые задаются вопросом, не могут ли митохондрии, открытые еще в 1800-х годах, быть в связаны с целым рядом болезней. Если вы изучали митохондрии в школьном курсе биологии, скорее всего вы помните только, что «митохондрии – это электростанции клетки».


Митохондрия – больше чем просто электростанция.

Например, сбои могут возникать в сложных химических путях генерации энергии в митохондриях. Роль митохондрий в развитии болезни Паркинсона получила наибольшее внимание.
На протяжении многих лет различные сбои в их работе подразумевались в качестве причин развития болезни Паркинсона. И все же, как эти сбои приводят к выраженным симптомам болезни Паркинсона? Другая проблема — мутации в митохондриальной ДНК.
Митохондрии могут повреждаться за счет накопления активных форм кислорода, которые производятся как побочный продукт производства энергии. Митохондрии, в конце концов, есть практически в каждой клетке человеческого тела.

Эти клетки очень восприимчивы к митохондриальной дисфункции. Ответ, похоже, лежит в типе клеток, затрагиваемых болезнью Паркинсона: дофаминергических нейронах. Дофаминергические нейроны также в существенной степени зависят от кальция, элемента, уровень которого контролируют митохондрии. Частично это связано с тем, что они особенно чувствительны к окислительному стрессу. Без контроля со стороны митохондрий допаминергические нервные клетки непропорционально страдают.

Злокачественные клетки бесконтрольно делятся и размножаются — это энергетически затратно, а значит, главный подозреваемый – митохондрии. Также обсуждается роль митохондрий в развитии рака.

Поскольку раковые клетки обладают сверхъестественной способностью перемещаться из одной части тела в другую, обустраиваться на новом месте и продолжать без устали размножаться, митохондрии и тут – главный подозреваемый.
Помимо болезни Паркинсона и рака, есть свидетельства в пользу того, что митохондрии связаны с неалкогольной жировой болезнью печени и некоторыми заболеваниями легких. Помимо способности митохондрий генерировать энергию для раковых клеток, они также помогают клеткам адаптироваться к новым или стрессовым условиям. Нам предстоит еще многое узнать о том, как эти трудолюбивые органеллы влияют на развитие болезней.

Микробиом — следующий уровень

Не удивительно, что с повышением интереса к кишечным бактериям, стали обращать внимание и на бактериофаги. Бактериофаги — это вирусы атакующие бактерии. Их количество сложно оценить. Ведь если бактерии могут влиять на здоровье, значит и то, что их убивает, конечно же, тоже влияет на него.
Бактерии присутствуют во всех экосистемах на Земле. Бактериофаги, однако, превосходят их числом; один автор называет их «практически вездесущими».


Бактериофаг – добавляя сложность к и без того сложному

Если добавить к этому виром (совокупность резидентных вирусов в организме человека), то сложность задачи возрастает экспоненциально. Влияние микробиома на здоровье – это запутанная сеть взаимодействий, которую мы только начинаем распутывать.

Отсюда требуется лишь небольшой шаг, чтобы понять насколько полезными для медицины могут стать бактериофаги (специфичные для разных штаммов бактерий).
Фактически, бактериофаги уже использовались для лечения инфекций в 1920-х и 30-х годах. Мы уже знаем, насколько велика роль бактерий при болезнях и для здорового состояния организма. Впрочем, в связи с опасностью устойчивости бактерий к антибиотикам, вполне возможен возврат к лечению бактериофагами. Однако, с появлением антибиотиков, которые легче и дешевле для хранения и производства, интерес к бактериофагам упал.

У бактериофагов к тому же есть важное преимущество – они могут быть специфичными к одному штамму бактерий, в отличие от антибиотиков, влияющих сразу на широкий спектр бактерий.
Хотя возрождение интереса к бактериофагам только появилось, некоторые исследователи уже видят их потенциальную применимость в борьбе с сердечно-сосудистыми и аутоиммунными болезнями, отторжением трансплантатов и раком.

Отправляясь в плавание на липидных рафтах

Таким образом, липидные мембраны, это не просто оболочки – это сложные белковые комплексы. Каждая клетка покрыта липидной мембраной, позволяющей одним химическим веществам входить и выходить, а другим нет.

В них находятся каналы и другие структуры. Липидные рафты представляют собой отдельные острова в мембранном комплексе. Ученые усердно пытаются выяснить, что они могут означать для ряда условий, включая депрессию. Точная цель этих структур вызывает горячие споры.

Они дезактивируются, когда дрейфуют в липидные рафты.
Липидная мембрана – значительно больше чем просто оболочка.

Недавние исследования показали, что понимание работы этих регионов может помочь нам выяснить как работают антидепрессанты.
G-белки – это передающие сигнал белковые переключатели. С другой стороны, было показано, что антидепрессанты вытесняют g-белки из липидных рафтов, тем самым уменьшая симптомы депрессии.
Есть исследования, в которых изучалась потенциальная роль липидных рафтов в резистентности к лекарствам, метастазировании при раке поджелудочной железы и яичников, а также снижение когнитивных способностей при болезни Альцгеймера.
Двухслойная структура липидной мембраны была впервые обнаружена в середине прошлого века, однако, липидные рафты являются относительно новым открытием. С одной стороны, когда активность g-белков падает, передача сигналов по нейронам тоже падает, что, теоретически, может вызвать некоторые симптомы депрессии. Многие вопросы об их структуре и функции до сих пор остаются без ответа.

Хорошее в маленьких пакетах

Они служат для связи между клетками и играют роль в таких процессах, как коагуляция, клеточное старение и иммунный ответ.
Поскольку они передают сообщения туда и сюда, то неудивительно, что что-то может сломаться, а значит везикулы потенциально могут быть связанными с болезням.
Кроме того, поскольку они могут переносить сложные молекулы, включая белки и ДНК, есть все шансы, что они могут транспортировать и специфические для болезней материалы, такие как белки, участвующие в нейродегенеративных заболеваниях. Внеклеточные везикулы – это крошечные мешочки, которые переправляют химические вещества между клетками.

Теоретически все, что нам нужно сделать, это взломать код. Раковые опухоли тоже продуцируют внеклеточные везикулы, и, хотя их роль еще не полностью понята, вероятно, что они помогают раковым клеткам обосноваться в отдаленных местах.
Если мы научимся расшифровывать эти межклеточные сигналы, то сможем получить представление о множестве процессов, связанных с болезнями. Впрочем, это не отменяет монументальность задачи.

Что-то большее, чем просто свертывание

Если повезет, то может быть вы даже вспомните, что это взаимосвязанная сеть сплюснутых полостей внутри цитоплазмы, расположенная близко к ядру. Если вы вспомните курс биологии, то может быть у вас есть и тусклое воспоминание о странном латинском термине — эндоплазматический ретикулум (ЭР). Он занимается свертыванием белков, а также готовит их к суровым условиям жизни вне клетки. ЭР впервые был обнаружен под микроскопом в конце 19 века.

Во время стресса, когда ЭР работает более напряженно, могут образовываться неправильно свернутые белки. Важно, чтобы свертывание белков происходило правильно; если это не так, ЭР не будет передавать их в конечный пункт назначения. Это вызывает реакцию под названием ответ на неправильное сворачивание белков (unfolded protein response, UPR).

Она очищает клетку от развернутых белков. UPR пытается вернуть клетки обратно к нормальному функционированию. Чтобы достичь этого, останавливается дальнейшее производство белка, разрушаются плохо свернутые белки и активируется молекулярные механизмы, которые помогают прервать некорректное свертывание.

ЭР-стресс и последующая UPR вовлечены в целый ряд заболеваний, одним из которых является диабет. Если ЭР не успевает вернуть клетку к нормальному функционированию, а UPR не может вернуть белковую ситуацию под контроль, то клетка уничтожается апоптозом – своего рода самоубийство клетки.

Это означает, что клетки поджелудочной железы очень сильно зависят от механизма UPR. Инсулин производится бета-клетками поджелудочной железы, и поскольку уровень этого гормона изменяется в течение дня, то вместе с ним возрастает и падает ЭР-стресс.

Если UPR не может справиться с задачей, бета-клетки поджелудочной становятся дисфункциональными и уничтожаются апоптозом. Исследования показали, что высокий уровень сахара в крови оказывает стрессовое воздействие на процесс синтеза белка. С истощением бета-клеток, инсулин больше не может вырабатываться, когда это необходимо – развивается диабет.

Наши дни – это захватывающие время для вовлеченных в биомедицину, и, как видно из этого краткого обзора, нам еще предстоит многому научиться, а ретроспектива уже изученного может быть столь же полезна, как достижение новых горизонтов.

The war on disease: Revisiting old haunts. Источник: Tim Newman. Перевел Костя Свиридов

Теги
Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Кнопка «Наверх»
Закрыть