Hi-Tech

Учёные научили алгоритмы генерировать молекулы против фиброза и других сложных заболеваний — в 63 раза быстрее людей

Соавтор исследования и основатель компании Insilico Medicine Александр Жаворонков — об истории открытия, инвестициях и особенностях мировой фарминдустрии.

В закладки

Аудио

Александр Жаворонков на конференции Pioneers

В публикации исследователи рассказали о шести молекулах, смоделированных ИИ. В сентябре 2019 года научный журнал Nature Biotechnology опубликовал статью международной группы учёных. Они способны бороться с фиброзом — разрастанием соединительных тканей в органах, которое приводит к постепенной утрате их функций.

В перспективе технология поможет в создании лекарств от болезней, которые учёные ещё не смогли вылечить, например болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз. В статье описан первый случай, когда учёные протестировали на мышах сгенерированные ИИ соединения и доказали их действие.

Ранее на поиск и разработку подобных соединений для борьбы с фиброзом без участия ИИ учёным биотехнологической корпорации Genentech потребовалось восемь лет. На создание молекул и их проверку учёные потратили полтора месяца.

Алгоритмы компании использовались для научного исследования. Первый автор публикации — Александр Жаворонков — учёный, основатель гонконгской компании Insilico Medicine.

Тем не менее об исследовании написали Forbes, Wired, MIT Technology Review и другие. По мнению учёного, сгенерированные с помощью ИИ молекулы уступают по качеству соединениям, созданным ранее компанией Genetech. Статья стала четвёртой по количеству упоминаний за всю историю Nature Biotechnology.

Исследования до генерации молекул

Он покупал акции разработчика, пока в 2006 году её не выкупил производитель электроники AMD. Ещё в начале 2000-х годов Жаворонков работал в компании, разрабатывающей графические процессоры и чипы материнских плат ATI Technologies.

Новое расположение фирмы позволило получать инвестиции, поддержку и опыт из Азии и США и эффективнее управлять компанией. Эта сделка позволила исследователю заработать и заняться своими проектами, а в 2014 году зарегистрировать компанию Insilico Medicine в США, которую потом перевёл в Гонконг.

Как рассказывает исследователь, за всю историю компании он вложил в Insilico Medicine больше $500 тысяч личных денег.

Вместе с коллегами он решил, что борьба со старением — правильный путь для этого. По словам Жаворонкова, одна из главных задач Insilico Medicine — помочь как можно большему количеству людей.

Некоторые могут болеть раком, болезнью Альцгеймера или диабетом. «Все люди разные: цвет глаз, рост, фигура. Однако всех объединяет возраст — все рано или поздно стареют», — говорит учёный.

Например, нельзя посмотреть на состав крови у нескольких людей и на основе этого сделать выводы об изменениях организма человека с возрастом. По его словам, возрастные изменения накапливаются постепенно, поэтому их сложно заметить. Решить проблему помогают глубокие нейросети, которые могут обрабатывать большое количество данных.

Учёные Insilico Medicine заинтересовались, как с возрастом меняются процессы в сигнальных путях — маршрутах, по которым внутри клетки движутся поступившие в неё сигналы, чтобы активировать или блокировать различные гены.

Например, исследователи показали возрастные изменения иммунной системы и активности сигнального пути mTOR, который отвечает не только за старение, но и за развитие онкологических заболеваний.

Затем Жаворонков и его коллеги стали изучать изменения в здоровых и нездоровых клетках, тканях, органах на уровне тех же сигнальных путей.

Очень много изменений и тонкостей. Сравнивать разные типы рака — это как сравнивать разные города после атомной бомбы.

Александр Жаворонков

Воздействуя на них, можно лечить, например, фиброз лёгких или печени. Учёные фиксировали эти изменения состояний для поиска генов-мишеней, которые вовлечены в различные болезни. Дополнительно изучали влияние медицинских препаратов на различные клетки.

Тогда нейронные сети научились лучше человека распознавать паттерны в картинках. Ещё в 2014 году, по словам учёного, произошла революция в глубоком машинном обучении.

Как рассказывает исследователь, никто раньше не верил, что это возможно, поэтому после прорыва компании стали больше вкладываться в развитие нейронных сетей и искать их применение в разных областях.

Его друзья среди топ-менеджеров Nvidia, с которыми он познакомился ещё во время работы в ATI Technologies, пригласили его, чтобы узнать побольше о результатах работы. Спустя время, на фоне резких изменений в отрасли опытом Жаворонкова заинтересовались ИТ-компании.

«Друзья позвонили мне и предложили прочесть им лекцию о том, как глубокое обучение можно применить в области биоинформатики», — вспоминает Жаворонков.

Это позволило бы изучать не отдельные сигнальные пути, а целые каскады — несколько сигнальных путей в комплексе. Исследователь съездил к знакомым в Калифорнию, где вместе с коллегами выяснил, что алгоритмы Insilico Medicine по анализу сигнальных путей и их влияние на отдельные гены можно расширить.

В тот же год Insilico Medicine научила алгоритм выделять основные группы генов и сигнальных путей, по которым он распознаёт рак.

Новые молекулы от ИИ

Они поняли, какие комбинации генов и мутации к каким типам рака относятся, но это не помогало лечить людей. В 2015 году учёные компании столкнулись с новой проблемой. У исследователей возник вопрос: «Как это использовать для поиска новых лекарств?»

Нужны были эксперименты, чтобы фармацевтические компании поверили:

  • Что мишени Insilico Medicine («продукт» гена, например белок; на мишени обычно направлено действие лекарств) действительно относятся к какому-то заболеванию.
  • Созданное под них лекарство может потенциально вылечить болезнь.

По словам основателя, все тесты необходимо делать для каждой отдельной мишени и показывать, что если этот ген «выбить» из какой-то модели, это повлияет на заболевание, с которым учёные связывали мишень изначально.

Её основателю и его команде пришлось бы выбирать из найденных мишеней отдельные, надеясь, что они сработают. Тесты дорогие и занимают много времени, поэтому провести их для всех найденных мишений компания не могла.

И подходящих партнёров — химических и биологических компаний, которые могли бы провести подобные исследования, — у нас тогда тоже не было. Нам такой путь не нравился — мы не эксперты в экспериментах такого плана.

Александр Жаворонков

Она предложила контракт, по которому учёные должны использовать ИИ для создания новых молекул против разных заболеваний. Тем не менее в 2015 году швейцарская фармкомпания (название организации Жаворонков раскрывать отказался) дала Insilico Medicine повод заняться химическими разработками.

Фармкомпания сказала, что не будет сотрудничать с Insilico Medicine, если она не готова вести разработки в области химии. Жаворонков ответил на предложение: «У компании кончаются деньги, а вы хотите, чтобы мы сделали то, чего не умеем».

Это технология, при которой ИИ придумывает что-то новое на основе полученной информации. Тогда исследователь встретил несколько учёных в области ИИ, которые занимались генеративными состязательными сетями.

«Например, Брэда Питта с карими глазами и чёрными волосами», — говорит основатель. Натренированная нейронная сеть может «представить» людей с определёнными свойствами.

Учёные хотели, чтобы нейросети придумывали новые молекулы, которые можно превратить в препараты для подавления или активации выделенных ими ранее перспективных мишеней.

Для некоторых исследователи тренировали сеть на миллионах молекул, а для других — на десятках тысяч. Сейчас у Insilico Medicine около 800 оригинальных сгенерированных ИИ-соединений.

Для такой работы нужны большие вычислительные мощности (точное количество оборудования и его цену Жаворонков не раскрывает): часть оборудования компания купила самостоятельно, часть — подарил разработчик Nvidia.

Исследователь вспоминает, что когда Nvidia стала поставлять для глубокого обучения систему Nvidia DevBox, его компания купила со скидкой самую первую машину (в 2015 году она стоила около $15 тысяч) из партии в 100 штук.

Сейчас мы активно используем облако Amazon AWS, где можем брать целые фермы GPU для вычислений.

В последнее время Amazon сама начала инвестировать в агрегацию биомедицинских данных из публичных источников и начала предоставлять доступ к этим данным прямо через своё облако. Берём данные из открытых источников, в основном химические, — AWS подходит для этого.

Александр Жаворонков

Изначально работа Insilico Medicine была теоретическая: учёные генерировали молекулярные структуры (какие именно, Жаворонков не раскрывает), но подтвердить наличие у них заданных свойств без экспериментов не могли.

Если нейросеть генерирует изображения или музыку, то человек сразу понимает хороший или нет получился результат.

«Сеть может нарисовать Брэда Питта, и человеку достаточно взглянуть на рисунок, чтобы понять, что перед ним на самом деле клякса или корова», — рассказывает учёный.

Синтез новой молекулы, которую никто и никогда ранее не синтезировал, занимает от нескольких дней до полугода. В случае с химией нельзя определить результат «на глаз» — приходится создавать реальные молекулы по структурам, которые придумал ИИ.

Вначале in vitro (опыты вне живого организма — «в пробирке»), чтобы проверить, воздействует ли соединение на нужную молекулярную мишень. После этого созданную молекулу отправляют на тесты. Потом молекулу тестируют на клетках, а после in vivo (на живых организмах), например мышах или крысах.

Жаворонков рассказывает, что синтез одного соединения стоит от $2000 до $10 тысяч.

При этом для каждого этапа тестов понадобится дополнительное количество вещества. Можно сгенерировать 30 тысяч молекул с заданными свойствами, но потом их все придётся синтезировать и проверять.

Если какая-то компания решает разработать для мишени молекулу, то вероятность, что с первого раза она будет работать, — 0%.

Однако полетит она или нет — не узнаешь, пока не запустишь. Это как запустить ракету в космос, где нужно протестировать каждую деталь.

Александр Жаворонков

Например, молекулу неправильно «сварили» или хранили в несоответствующих условиях. Огромное количество рисков ожидает исследователей и на экспериментальном уровне, рассказывает учёный. В итоге учёные не знают, был неправильный синтез молекулы или была допущена ошибка в постановке эксперимента.

Проверка молекул

Тогда на компанию обратила внимание фармкомпания Juvenescence Джима Меллона. Жаворонков вспоминает, что в конце 2017 года у Insilico Medicine вновь почти не оставалось денег. Ранее он инвестировал в биофармацевтическую организацию Medivation, которую потом за $14 млрд купил американский производитель лекарств Pfizer.

Тем не менее спустя несколько месяцев она вложилась в Insilico Medicine (точную сумму сделки Жаворонков не называет). Juvenescence не нравилось, что компания исследователя занимаемся генеративной химией из-за высоких рисков в этом направлении.

Полученные деньги учёный потратил на синтез молекул: «Хотя, если честно, в то время мы сами не были уверены, что они будут работать», — комментирует основатель компании.

Исследователи обратились в самую большую контрактную научно-исследовательскую организацию (название компании Жаворонков не раскрывает), которая занимается синтезом молекул для всей мировой фарминдустрии.

«За тесты мы заплатили около $200 тысяч, что для нашего партнёра, чей оборот $2 млрд, — копейки», — вспоминает учёный. Учёный рассказывает, что он с коллегами заказал у компании синтез и тесты, но не сказал, что именно он делает.

Компания посоветовала Insilico Medicine синтезировать что-нибудь другое. Спустя время исследователю позвонили из компании и сказали, что молекулы его команды выглядят странно, а для мишеней, против которых хотят их протестировать, они вряд ли будут работать.

Мы отказались и пояснили, что не делаем молекулы для продажи на рынке, а тестируем новую технологию их генерации.

Можно наши учёные посмотрят, что вы делаете? Наши партнёры сразу заинтересовались: «Мы никогда такого не видели. Мы согласились. Потому что мы самые большие эксперты в мире по химии и не думаем, что это будет работать».

Александр Жаворонков

Когда химики протестировали молекулы и выяснилось, что они работают, компания сразу захотела инвестировать в Insilico Medicine.

Но учёные из его команды придумали новые алгоритмы, которые позволяют сильно разнообразить генерируемые молекулы — они не похожи по структуре на то, что существует в природе или придумано человеком. По словам основателя, молекулы обычно имеют сходство с теми, которые используются для тренировки нейросетей.

В начале 2018 года Insilico Medicine закрыла раунд инвестиций на $6 млн. В итоге компания учёного вместе с партнёрами (их названия Жаворонков не называет) продолжила эксперименты. Дополнительно в финансировании поучаствовали фонды Bold Capital Partners и Pavilion Capital.

Молекула против фиброза

Это бы помогло им удостовериться, что технология компании работает и может рассматриваться как возможный способ создания молекул для сложных мишеней. После этого партнёры предложили Insilico Medicine сделать тесты.

Например, для гена KRAS (протоонкоген, ключевой белок нескольких сигнальных путей) или Myc (фактор транскрипции, также участвует в развитии онкозаболеваний).

Мы хотели показать, что ИИ способен быстрее человека придумать действующие молекулы.

Александр Жаворонков

Жаворонков согласился на эксперимент с условием, что компании не только его проспонсируют, но и разрешат опубликовать научную статью, чтобы поделиться результатами со миром.

Никто не хотел, чтобы мы публиковались, потому что в итоге мы отдаём идею, и многие учёные из Китая уже начали повторять то, что мы делаем», — рассказывает исследователь. «С этим было много проблем.

В июле 2018 года инвесторы дали исследователям мишени, под которые предстояло разработать молекулы. Тем не менее Insilico Medicine провела эксперимент.

По условиям мишени не были такими, над которыми люди бы бились десятки лет, но так и не смогли найти под них соединения — это нужно было для того, чтобы сравнить время работы ИИ с человеком.

Один из экспериментов был по мишени DDR-1 киназы, которая задействована в развитии фиброза и других заболеваний.

Нейросеть Insilico Medicine сгенерировала шесть молекул.

​Молекулы, которые сработали на мишени DDR-1 киназы

Четыре молекулы сработали — связались с мишенью и показали положительное воздействие на патологию, а две из них — положительно воздействовали даже при маленькой концентрации. Соединения протестировали in vitro, в том числе на культуре клеток печени.

Это означало, что их можно использовать для создания лекарств против фиброза. Молекулы сработали так, как учёные предсказывали, и оказали влияние на мишени.

Редактор издания сразу согласилась опубликовать материал, но предупредила, что нужно пройти процесс рецензирования другими специалистами. После этого Жаворонков и его коллеги подали статью в журнал Nature Biotechnology. Она послала материал трём рецензентам.

Первые два рецензента, видимо, из области ИИ, сказали, что это должно быть принято для публикации прямо сейчас. Через полтора месяца пришли рецензии на статью с комментариями.

И нам предложили всё переделать. Третий, наверное, из фармацевтики, сказал, что не верит в достоверность полученных данных, один из графиков в исследовании выглядел для него нереалистично.

Александр Жаворонков

Он подтвердил предыдущие результаты. Компания приняла эту позицию и повторила все эксперименты, но уже у другого партнёра в Англии (название партнёра Жаворонков называть отказался).

Учёным пришлось проводить эксперименты на грызунах. Однако тот же рецензент посчитал, что сгенерированные ИИ молекулы не будут работать на мышах и добавил, что всё ещё не верит в технологию.

«Вероятность того, что на них что-то сработает, — ещё ниже, но всё прошло успешно, статью опубликовали», — заключает основатель.

Ещё 25 дней ушло на синтез и тестирование молекул. В итоге за 21 день учёные сделали молекулы, которые работают даже на мышах.

На них технология тоже сработала, но алгоритмы Insilico Medicine не раскрывает. Тогда партнёры компании попросили провести и другие тесты, в том числе под более сложные мишени, ионные каналы (сложные трансмембранные белки, которые помогают клетке обмениваться с окружающей средой ионами).

По словам исследователя, он с командой ожидал, что публикация станет популярной, но что настолько — нет.

Это нехорошо, потому что фармкомпании не воспринимают такую позицию всерьёз. Кто-то из медиа сделал новость более сенсационной, чем нам хотелось, и сказал, что мы решаем все проблемы поиска медицинских препаратов и фарминдустрия больше не нужна.

Фармкомпании теперь порою даже ищут таких журналистов, чтобы как-то объяснить своим топ-менеджерам, почему они до сих пор с нами не сотрудничают. С другой стороны, есть журналисты, которые пытаются найти негатив.

Александр Жаворонков

Жаворонков создал это мероприятие и уже шесть лет проводит его с коллегами и партнёрами. Как рассказывает основатель, кульминацией стала ежегодная конференция в Базеле по поиску новых препаратов, ИИ и старению.

Ежегодно на закрытии конференции выступают руководители крупных фармацевтических компаний Roche или Novartis, главные офисы которых также находятся в Базеле.

Жаворонков вспоминает: «В этом году я находился в другом помещении, когда мне начали присылать сообщения из главного зала, чтобы я быстрее в него вернулся».

«Это означает, что нас признали на самом высоком уровне», — резюмирует учёный. Руководитель Novartis показывал слайды из статьи исследователя и рассказывал, что это большой прорыв для фармкомпаний.

Планы

Основная доля в компании принадлежит теперь не Жаворонкову, а сразу нескольким инвесторам. До выхода статьи, ещё летом 2019 года, Insilico Medicine закрыла раунд инвестиций на $37 млн. Всего их 13.

​Данные о раундах инвестиций в Insilico Medicine

Он вырастил компанию и хочет продолжить ею управлять, но ему нужны рядом люди, которые разбираются в фарминдустрии. Исследователь рассказывает, что его ближайшие планы — вкладывать деньги в наём сильных менеджеров.

«Те, с кем мы раньше боролись, теперь нам очень нужны, чтобы заключать партнёрства с фармкомпаниями и продавать нашу технологию генерации молекул», — комментирует исследователь.

По словам исследователя, когда молекула работает, уже никого не волнует, как она сделана. Больше половины суммы при этом пойдёт на разработку внутренних собственных терапевтических препаратов и лицензирование молекул (процесс продажи молекул в фарминдустрии, который включает предоплату, последовательные платежи, и процент с продаж).

По словам учёного, сейчас Insilico Medicine не приносит прибыль: «У компании гигантские убытки, гораздо больше, чем инвестиций».

Большинство компаний в биотехнологиях — убыточны. Но это нормально. Их создают, чтобы вывести потом компании на IPO или продать большой фармацевтической компании. Они делаются не для заработка.

Александр Жаворонков

Назвать его учёный отказался, но добавил, что в следующем году планирует закрыть сделки на $300 млн. Жаворонков и его команда пока не думает о выходе на прибыль, а оценка Insilico Medicine зависит от оборота. В 2019 году их сумма была примерно $200 млн.

«Вообще, суммы сделок в фарминдустрии мало что значат, потому что компания получает совсем чуть-чуть сразу, а остальные части выплачиваются после каждого этапа клинических испытаний», — уточняет исследователь.

Также всегда высок риск провала. По его словам, молекула путешествует в течение десяти лет по всем ступеням, и только спустя всё это время компания получает сумму, которую анонсировала.

После первой стадии тестов молекулу могут купить за $35–40 млн.

Фармацевтика в России и в мире

Он уговорил партнёров на участие российского представителя, но под самый конец отказался от этой идеи. Жаворонков вспоминает, когда он с коллегами закрывал последний раунд инвестиций, ему хотелось сотрудничать с российскими инвесторами.

Если бы он инвестировал, нам бы пришлось тратить время на объяснение наших решений и действий, а не работу», — поясняет исследователь. «Мне стало очевидно, что инвестор не разбирается в индустрии.

Он рассказывает, что в России продвигает свою область и привлекает учёных, чтобы молодые специалисты не уезжали из страны, а оставались и работали в науке.

Компания старается платить русским учёным хорошую зарплату (точную сумму Жаворонков не называет) и давать им возможность публиковать серьёзные научные статьи. По его мнению, ни у одного российского заведения или института нет такой же популярности и прогресса по статьям, как у Insilico Medicine.

Он тянет туда наши наработки и знания», — комментирует основатель компании. «В Китае у меня такая проблема: взял человека, а через полгода он уже в другой компании, потому что там ему предложили зарплату на $5000 больше.

Он считает, что в России люди лояльнее и понимают, что работодатель для них делает: «Для них ты не просто мешок денег, а нечто большее».

У учёных даже здесь есть возможность быть лучшими в генеративной химии. Хорошо, что в России не сильно развита фарминдустрия.

Александр Жаворонков

Также у основателя есть около 80 сотрудников, которые сотрудничают с ним по частично: есть договорённости с Оксфордом и университетом Копенгагена. Сейчас на полный рабочий день в Insilico Medicine со всего мира работает 86 человек. Там компания поддерживает группы учёных-консультантов, которые проводят для неё часть экспериментов с молекулами.

Одной из проблем в фармакологии Жаворонков считает то, что люди начинают работать в компании, переходят в другую и десять лет не видят результата своей работы, хотя занимают уже руководящие посты.

«Фарминдустрия — самая консервативная индустрия по анонсам и публикациям», — считает учёный. Вместе с этим специалистам либо не позволяют публиковать свои научные работы, либо разрешают только те, что неважны.

На разработку лекарства уходит 10–15 лет. По его словам, причина такой скрытности — время. Если компания потратил пять лет, а потом конкурент узнал молекулярные структуры или молекулярные мишени, он может сильно сократить разрыв в гонке за лидерство.

Никто не ожидает побед. Кроме того, фармакология — самая саморегулируемая индустрия. Все ожидают только провала, потому что о победе можно говорить только в том случае, если препарат выдержал 99% испытаний.

Лекарств, прошедших испытания, очень мало, а провалов — несколько сотен тысяч.
Из нескольких миллионов молекул, которые могут подойти под мишени, на рынке сейчас одобрено менее 2000 препаратов.

Александр Жаворонков

При этом официальных заболеваний, как рассказывает учёный, более 30 тысяч, но некоторые из них можно вылечить одним и тем же препаратом.

Он рассказывает, что если вовремя заметить и правильно лечить детей с лейкемией или лимфомой, выживет большинство, хотя сам процесс неприятный и дорогой. По его словам, многие виды рака уже побороли, в детской онкологии выживаемость сейчас более 85%, в том числе в России.

Если кто-то сделал препарат от рака в России, его всё равно будут покупать, и плохого никто сказать не сможет. Важно помнить, что любые прорывы в биомедицине, где бы они ни произошли, всё равно будут востребованы и получат полезные PR-дивиденды.

Но фармакология — сфера, которую невозможно критиковать. Если развивать энергетику, автопром, телекоммуникации, это могут обложить санкциями и поливать грязью.

Думаю, что именно об этом нужно больше рассказывать в СМИ. Мне кажется, эта та индустрия, где все могут объединиться против чего-то одного.

Александр Жаворонков

Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Кнопка «Наверх»
Закрыть