Хабрахабр

Клинические исследования. Как попасть в экспериментальную группу, получить бесплатное лечение от рака и помочь науке

image
Россия – третья с конца по количеству клинических исследований по данным www.clinicaltrials.gov

Нужно доказать, что оно способно решать определенную проблему со здоровьем, причем делать это эффективнее и, желательно, безопаснее предшественников.
Отбор жесткий – 98% из всех исследуемых препаратов не доходит до пациентов. Любое лекарство сегодня, прежде чем попасть к пациенту, проходит длинный ряд клинических испытаний. У 2% «счастливчиков» научные изыскания по новому веществу до выхода на рынок занимают более 12 лет и более 1,5 миллиардов долларов.

Уже 2-й год подряд мы проводим клинические исследования зарубежных противоопухолевых препаратов. Мы в клинике «Медицина 24/7» связаны с клиническими исследованиями напрямую. Новые лекарства с нашей помощью быстрее получают доступ в Россию, а более 100 людей в год – еще один шанс на лечение, бесплатно.

Обычно только крупным федеральным центрам удается им соответствовать. Для частных клиник практика необычная: минимум коммерческой выгоды, слишком много сложностей в организации процесса и строгие требования к лечебному учреждению.

Но среди российских онкопациентов 30% просто не знают, что такое клиническое исследование, и лишь немногие принимали в них участие. А ведь для многих пациентов в России клиническое испытание препарата – единственный шанс получить бесплатное лечение от смертельной болезни.

Поэтому мы хотим, чтобы как можно больше людей узнали и проверили: возможно, у них есть шанс получить препарат, который может спасти им жизнь.

В этой статье мы расскажем, зачем нужны и как устроены клинические исследования, кто и как может туда попасть.

Грустные истории. Зачем нужны клинические испытания и почему без них – плохо

Клиническое исследование/испытание (далее – КИ)– научное исследование с участием людей в качестве испытуемых, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата или расширения показаний к применению уже известного. Кроме лекарств, КИ могут также изучать эффективность и безопасность новых методов лечения и диагностики.

Медицина эволюционирует и превращается в точную науку, которая не обходится без статистики.

Тем более, выбор снадобий был невелик: целебные травы, пиявки, ртуть да мышьяк. Раньше семейный доктор знал истории всех своих пациентов наизусть, врач мог всю жизнь прожить в одном городке, найти и запомнить персональный подход к лечению каждого. Ответственности во времена постулата «на все воля Божья» на врачах было поменьше.

image
Мышьяком с конца XVIII «восстанавливали» потенцию и «лечили» артрит…

image
… а ртуть, например, была слабительным и «от сифилиса».

Определенные лекарства должны были помогать в заданных условиях большинству пациентов. Когда медицина стала массовой, у врачей возникла необходимость вырабатывать действительно безошибочные тактики лечения.

В идеале, медик должен использовать только те методы профилактики, диагностики и лечения, которые имеют крайне низкую вероятность получения «случайных результатов», потому что полезность и эффективность их доказана многими корректно проведенными экспериментами.
Это и есть доказательная медицина – единственный адекватный на сегодня подход к такому серьезному делу, как здоровье людей.

И именно клинические исследованияоснова доказательной медицины.

Чтобы навести порядок, как часто бывает, понадобилась пара трагедий. До середины XX (!) века не было никакого регулирования исследований новых препаратов.

Да, тот, что сегодня используется в антифризе. В 1937 умерли 105 детей и один взрослый, принимавшие «эликсир» из антисептика сульфаниламида и… ядовитого диэтиленгликоля. E. Тогда фармкомпания M. Никаких исследований безопасности полученного «коктейля» для людей не проводилось. Massengill по незнанию использовала его как растворитель, вспомогательное вещество. В 1938 г. Когда спохватились и изъяли препарат из продажи, жертв уже было более сотни. Контроль за этим возложили на FDA (англ. Конгресс США принял закон об обязательных исследованиях препаратов до их поступления в продажу. Food and Drug Administration) Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

«Успокоительное и снотворное, которое отлично помогает при токсикозе беременных» раскупалось быстро. Еще более громкий скандал произошел с талидомидом в конце 1950-х – начале 1960-х. Оказалось, этого недостаточно. Исследования его проводили только на крысах. В Европе, Австралии и Японии около 10 000 детей родились с мальформациями (пороками развития) конечностей. У людей Талидомид вызывал дефекты развития плода. Препарат запретили в большинстве стран в 1961 году.

image
Мамы этих детей пили снотворное, не проверенное на людях

Регулируется это Международными гармонизированными трехсторонними правилами Надлежащей клинической практики (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, сокращённо — ICH GCP). С тех пор лекарства перед регистрацией очень тщательно изучают. они действуют в США, Японии и ЕС, а с 2003 года введены и в России. С 1996-97 г.

Как проходит исследование и почему так долго?

Весь процесс создания препарата можно поделить на 3 крупных фазы.

Поиск идеи и доклинические исследования – в пробирках и на животных. 1.

Если на этом все не закончилось – то начинаются клинические исследования, с людьми: сначала осторожные, потом более массовые. 2.

Затем препарат регистрируется в регуляторных органах, чтобы стать привычным наименованием в медицинских справочниках. 3.

С момента создания молекулы до момента начала продажи лекарства проходит от 8 до 20 лет. image
Процесс разработки медицинского препарата.

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2018 году онкологические заболевания убили 9,6 миллиона человек. Значит, это кому-нибудь нужно? Онкология — одна из самых вопиющих сфер медицины в плане неудовлетворенной потребности в лекарствах. Часто опухоли обнаруживают на поздних стадиях, когда остается лишь паллиативное лечение.

При этом открытия в сфере молекулярной биологии и генетики позволили понять механизмы, которые способствуют развитию и прогрессированию рака, улучшилось понимание работы противоопухолевого иммунитета.

И сегодня разработка противоопухолевых препаратов – одно из самых наукоемких и востребованных направлений медицины.

image
Исследования противораковых препаратов – 23% всех КИ в мире

Но чаще ученые занимаются научными изысканиями на средства фармацевтических компаний. Кто оплачивает исследования. Иногда организатором и спонсором может стать научно-исследовательская организация. Это как выкупить для проката в кино новый фильм: прокатчик не знает – «выстрелит» или нет. Те рассчитывают выйти с успешным препаратом на рынок, получить прибыль и окупить затраты на КИ и разработки. Производить новые препараты – очень рискованный бизнес.

Сейчас медицинское учреждение, которое прошло аккредитацию и соответствует определенным требованиям, может стать площадкой и исполнителем для эксперимента. Раньше многие фармкомпании проводили исследования самостоятельно, силами своего штата ученых.

Фармкомпания готова платить, но финансы выделяются по окончанию исследования, по факту произведенных расходов. Именно таков случай нашей «Медицины 24/7». А врачи-исследователи вообще не зарабатывают на этом ничего сверху своей обычной з/п. Какой-то сверхприбыли на этом клиника не зарабатывает. Скорее, такова позиция руководителя клиники: человек считает правильным двигать вперед медицину страны и пользуется возможностью в этом поучаствовать.

В онкологии сначала находят «мишени» – слабое место болезни. Сначала появляется идея. Собственно, что исследовать? На этом принципе построены многие современные препараты от рака – таргетные или иммунотерапевтические. Если нарушить или просто «выключить» работу молекул-мишеней, опухоль «терпит убытки».

Раковые клетки прекращают делиться, либо приращивать к опухоли дополнительные кровеносные сосуды, либо препарат предохраняет соседние клетки от превращения в злокачественные image
Механизм работы таргетных препаратов при колоректальном раке.

Чтобы найти такие вещества, а потом выбрать из кандидатов подходящие, требуется много ресурсов и времени на исследования in vitro и in silicio – то есть в пробирке или с помощью компьютерного моделирования.

И с этими пробирками ученые отправляются тестировать препарат на животных. Выбранное вещество запасают в нужном количестве – производят по специальным правилам (в России это ГОСТ Р 52249-2009), без примесей и нарушения технологии.

Мышь – двигатель прогресса. После проверки идей в пробирке ученый с запасом своего потенциального препарата идет в виварий – нужно проверить, как поведет себя прототип в теле млекопитающего (in vivo).

в «Каноне врачебной науки» писал, что лекарства нужно подвергать проверке. Еще Авиценна в 1025 г. Ведь результат, полученный на львах и конях, не гарантирует, что на людей лекарство подействует так же. Причем, желательно – на потенциальном пациенте, человеке.

Львов и коней, правда, оставили в покое. И до сих пор в медицине без опытов на животных – не обойтись. Доклинические исследования во всем мире происходят, в основном, на мышах, морских свинках и кроликах.

image
Лабораторным мышкам даже поставили памятник в Новосибирском Академгородке

На этом этапе проверяют, насколько вреден/безопасен препарат:

  • вызывает ли аллергию,
  • оказывает ли токсичное влияние на ткани и органы,
  • как влияет на способность животных к размножению и нормальному развитию плода и т.п.

Кроме того, наблюдают, как кандидат в лекарства ведет себя внутри организма зверька (фармакокинетика):

  • скорость всасывания и нарастание концентрации в крови,
  • каковы максимальная и минимальная доза,
  • как быстро выводится из организма, и т.п.

Все эти данные нужны, чтобы решить: можно ли применять исследуемое вещество для людей. И если да – то сколько его нужно.

Бюрократия. За правильным ходом КИ следят Департамент гос. Неизбежное зло. регулирования обращения лекарственных средств Минздрава и Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор).

Для этого ему нужно несколько документов. Если ученый пришел к моменту, когда нужно переходить к клиническим исследованиям на людях – пора готовить заявку на проведение КИ.

  1. Досье исследуемого лекарственного препарата. Все, что уже выяснили о препарате: данные о фармакокинетике, эффективности, токсичности и т.п.
  2. Протокол исследования. В нем подробно описан план будущего исследования и методики оценки результатов;
  3. Брошюра исследователя. Краткая шпаргалка, чтобы понятно объяснить суть исследования волонтерам и пациентам и получить их информированное согласие.

Этический комитет. Следующий этап квеста – получить оценку и заключение комитета по этике.

Они изучают протокол исследования и информированное согласие, чтобы до старта исследования удостовериться, что между пациентом, исследователями, фармкомпанией и национальным компетентным органом регулирования достигнуто согласие, ничьи права не нарушены, никто не подвергается принуждению и никому не прищемили свободу воли. Комитет по этике – это независимая группа врачей, ученых, медицинского персонала и неспециалистов (представителей общественности).

Поэтому иногда исследование может «зависнуть» на этом этапе на год и более. После тяжелых побочных эффектов от одного препарата в 2006 г., этический комитет стал еще строже.

После проверки всех документов и одобрения этического комитета потенциальный препарат переходит в стадию клинических испытаний – на людях.

image
Основные фазы клинических исследований – на людях

Фаза I. Проверка механизма действия

Участники: 20 – 100 человек.

Длительность: от нескольких месяцев до 1 года.

Цель: изучить переносимость, фармакодинамику и фармакокинетику.

Поэтому участвуют люди с соответствующим заболеванием, против которого может быть эффективен будущий препарат. Проверяется, действует ли вещество на людей так же, как на животных, безопасно ли оно.
В первой фазе клинического исследования должны, теоретически, участвовать здоровые добровольцы, но в онкологии тестирование сильнодействующих веществ на здоровом организме нельзя назвать этичным.

После каждого введения отслеживается состояние пациента.
Оценивают фармакокинетику: скорость всасывания и экскреция (выделение неизменённого вещества), распределение по тканям и органам. Участникам постепенно вводят все бОльшие дозы препарата, начиная с минимальной и до максимально допустимой. Выясняется предпочтительный вариант применения и уровень дозировки. Также оценивается фармакодинамика: действие препарата на клетки опухоли, на другие такни и органы, побочные эффекты.

Кроме исследований с нарастающими дозами, в фазе I проверяют:

  • действие пищи на препарат;
  • взаимодействие с другими препаратами;
  • влияние прочих заболеваний, которые могут повлиять на нужные дозы препарата (например, у пациента с почечной недостаточностью).

По данным FDA, первую фазу КИ успешно проходят 70% препаратов.

Фаза II. Проверка действия на заданную цель: конкретный вид заболевания

Участники: 100 – 500 пациентов.

Длительность: от нескольких месяцев до 2 лет.

Цель: проверка эффективности при определенных показаниях

Плюс, большее количество участников позволяет обнаружить более редкие побочные эффекты, которые не выявлены в фазе I. Необходимо изучить, насколько новый препарат эффективнее по сравнению с плацебо или уже существующим лечением.

Например, не просто «рак молочной железы», а «рак молочной железы, стадия T2N1M0, HER2-положительный подтип». Для участия в этой фазе КИ пациенты отбираются по гораздо большему количеству критериев, чем в первую фазу.

Обычно на этой стадии исследования проводятся как двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые.

Двойное ослепление: ни врач, ни пациент не знают, кто получает активное вещество, а кто – плацебо или оптимальное существующее на данный момент лечение.

Повлиять на этот процесс не может ни врач, ни участник КИ. Рандомизация подразумевает, что пациенты делятся на группы случайным образом – с помощью генератора случайных чисел.

Плацебо-контроль означает, что участники одной группы будут получать плацебо в таких же условиях, что и участники другой группы, которым дают активное вещество.

image
Всем – одинаковые на вид, вкус и запах лекарства.

Вся эта «конспирология» нужна, чтобы исключить умышленное или неосознанное искажение данных эксперимента участниками или исследователями.

Это «грязная» статистика, в фазе II она очищается от лишнего и результаты становятся правдоподобными. Так, в первой фазе, где нет таких жестких требований, бывают ошеломительные результаты.

Согласно данным FDA, лишь 33% препаратов, дошедших до фазы II, успешно проходят КИ и переходят в следующую фазу.

Фаза III. Подтверждающие исследования

Количество участников: 300 – 3 000 и более.

Продолжительность: от года до нескольких лет.

Цель: подтверждение эффективности и безопасности исследуемого вещества на больших выборках.

Цель таких исследований — подтвердить эффективность и безопасность исследуемого вещества при применении большим количеством пациентов. Это самая крупномасштабная, сложная и дорогостоящая часть процесса разработки препарата.

По результатам этой фазы производители препарата получают разрешение для вывода его на рынок.

Все должно быть спланировано до мелочей, чтобы во всех местах проведения исследования его дизайн и значимые условия были абсолютно одинаковыми. В фазе III могут принимать участие тысячи пациентов из разных стран.

Препарат должен быть настолько безопасным, чтобы его можно было давать практически здоровому человеку – и качество жизни не снижалось. Дизайн исследования настолько узкий, что в него может попасть не только умирающий, но и пациент с прогнозом на стойкую ремиссию.

Перед началом фазы III проводится множество консилиумов и обсуждений между исследователями и сторонними экспертами: очень важно продумать дизайн экспериментов так, чтобы не упустить важное и получить все нужные данные.

В ходе фазы III окончательно подтверждается эффективность и безопасность нового лекарства, зависимость эффекта от дозы.

По результатам контролирующий орган принимает решение о том, можно ли выводить препарат на рынок. Анализируется соотношение преимуществ и рисков. Для этого нужно, чтобы соблюдались условия:

  • препарат более эффективен, чем ранее известные аналоги,
  • дает меньше побочных эффектов/лучше переносится,
  • эффективен, когда не работают ранее известные препараты,
  • более выгоден экономически,
  • проще в применении.

Процесс рассмотрения заявки надзорным органом занимает 12-18 месяцев.

По данным FDA, третья фаза клинических исследований заканчивается положительным результатом лишь в 25-30% случаев от всех, что были на старте третьей фазы.

image
Тем не менее, в 2018 FDA побила собственный рекорд по числу одобренных препаратов

Особенности национальных исследований: дополнительный этап КИ в России

У контроля за новыми препаратами в России есть свои баги (или фичи, как посмотреть). По закону, одобренные зарубежные препараты должны пройти дополнительные клинические испытания в России: якобы, это повысит качество зарубежных препаратов.

Мы знаем, что он работает, в его инструкции на иностранных языках есть показания, подтвержденные 3 фазами исследований в США, или Канаде, или Европе. Когда препарат уже прошел 3 фазы, вышел в продажу на мировой рынок, в нашей стране он еще может быть не зарегистрирован.

Но в России еще не все эти показания подтвердили официально, только 6 из 12. Скажем, 12 показаний – 12 диагнозов, при которых препарат будет эффективен. И если у пациента именно тот вид рака, для лечения которого препарат еще пока официально не зарегистрирован в РФ, такой препарат бесплатно, в рамках ОМС, он не получит.

Это на 2-3 года замедляет пациентам доступ к новым лекарствам.

«Медицина 24/7» участвует в исследованиях фазы III.

Чем быстрее у фармацевтических компаний окажутся данные по необходимому количеству пациентов, тем быстрее лекарство «примут на вооружение». Так мы вносим вклад в ускорение процесса регистрации препаратов. В итоге мы влияем на то, чтобы его смогли получать все – не только в частных клиниках, но и в любом государственном онкодиспансере, по ОМС. Сначала во всем мире, затем и у нас.

К тому же, для наших пациентов участие в клинических исследованиях III фазы – это возможность получить уже достаточно проверенное и безопасное новое лечение– без нескольких лет ожидания, пока оно официально «доберется» до России.

Не всякая клиника может принимать у себя КИ. К сожалению, нас таких мало.

Во-первых, у клиники должен быть сертификат GCP, Good Clinical Practice.

У них тоже сертификаты, и не так-то просто их добыть: выдаются контролирующим органом страны-производителя препарата. Во-вторых, исследователей должно быть минимум двое. Проверяли двух врачей полгода. В нашем случае это США и Франция.

Обязательно отделение реанимации, своя лаборатория, сертифицированные медсестры, правильная калибровка нужных автоматов, определенные помещения для хранения препаратов и документов, анонимные помещения, где нет камер – для пациентов. В-третьих, сама клиника. Чтобы запуститься в первый раз – пришлось переоборудовать некоторые кабинеты и палаты: вплоть до новых кроватей, все по дизайну КИ.

image
Для разных препаратов – разные холодильники

Словом, те клиники и врачи, которые хотят этим заниматься, должны еще постараться, чтобы создать определенные условия.

Как происходит исследование

К нам в атмосфере полной секретности привозят само вещество и толстую папку на 1 200 листов, где прописан дизайн и протокол исследования. Там указана каждая мелочь: как, в какое время и в каких дозах мы должны вводить препарат, как часто и в каком количестве брать кровь на анализ, какие анализы проводить, как часто делать МРТ и КТ. Сколько раз в день и в какой форме отправлять «шифровки в центр» – отчеты компании-организатору КИ.

Набираем 2 или 3 группы пациентов, подписываем с ними информированное согласие.
Обычно на участие в клинических исследованиях люди соглашаются по 2 причинам:

  • отсутствие эффективных методов лечения их болезни,
  • желание сделать вклад в развитие науки.

В любом случае это исключительно добровольное решение. Исследователи обязаны в письменном виде предоставить пациенту информацию о цели КИ, о том, как оно будет проводиться, какое лекарство будет применяться, и т.п. Все это отражено в особом документе —информированном согласии. Каждый участник исследования застрахован от причинения вреда жизни и здоровью.

Наши пациенты пока ни разу не отказывались – для них это невероятный шанс получить лечение, причем бесплатное, когда остальные методы терапии уже исчерпали себя.

Требования даются «сверху», и это очень узкий набор параметров: сколько должно быть лет участникам, какой точный диагноз, были/не было операций, уровень креатинина и железа в крови – до знака после запятой. Конечно, всех подряд взять в исследование не получится.

Если клиент признается, что денег на лечение нет – мы обязательно проверяем требования к участникам исследования. Но онкологических пациентов у нас много. Вполне возможно, что ему найдется место.

В данный момент открыт набор в 18 крупномасштабных исследований.

Это немало: не менее 10 человек в месяц, которые получают самое продвинутое передовое лечение – бесплатно. Конечно, масштабы в частной клинике – совсем не то, что в большом НИИ, но обычно 3-4 пациента в неделю попадают в протокол исследования.

И у них самих появляется дополнительный шанс, и будущие пациенты скорее смогут получить этот препарат, когда закончится КИ.

Приходит, получает свою капельницу и уходит. Пациенты вовсе не обязательно постоянно находятся в клинике – если это не запрещено дизайном КИ и пациент чувствует себя хорошо – он участвует амбулаторно. Есть и такие, кому лучше остаться в клинике, под присмотром.

И несколько десятков человек получают шанс на лечение прямо сейчас. В результате долгих месяцев скрупулезного выполнения длинного списка требований, постоянного мониторинга состояния пациента, консолидации данных по десяткам параметров мы делаем исследования, которые будут опубликованы, а пользоваться результатами – расширенной возможностью применения новых препаратов – будут все врачи из всех онкоцентров страны.

Надеемся, этот текст был для вас просто интересным чтением.

И обязательно свяжитесь с онкологами «Медицины 24/7» – шансом нужно воспользоваться. Но если тема касается вас близко – загляните в списки клинических исследований на RosOncoWeb, CTAgency и на сайте Минздрава.

Теги
Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Кнопка «Наверх»
Закрыть