Главная » Хабрахабр » [Из песочницы] Восстановление когнитивных способностей 100 пациентов (перевод статьи Дейла Бредесена)

[Из песочницы] Восстановление когнитивных способностей 100 пациентов (перевод статьи Дейла Бредесена)

image

Представляю вашему вниманию перевод оригинальной статьи Дейла Бредесена, директора отдела нейродегенеративных заболеваний медицинского факультета Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA), автора «The End of Alzheimer's: The First Program to Prevent and Reverse Cognitive Decline» (Конец болезни Альцгеймера: первая программа предотвращения и восстановления когнитивных функций). Привет, Хабр! Если у вас есть родственник или знакомый, страдающий болезнью Альцгеймера, то описанный здесь протокол, возможно, сможет помочь.

Краткий обзор

В двух предыдущих исследованиях мы получили первые результаты восстановления когнитивных функций при болезни Альцгеймера и состояниях пред-деменции, таких как MCI (Mild Cognitive Impairment — Умеренное Когнитивное Нарушение) и SCI (Subjective Cognitive Impairment — Субъективное Когнитивное Нарушение). В общей сложности 19 пациентов показали устойчивое субъективное и объективное улучшение когнитивных функций. Этого удалось достичь с помощью системного, персонализированного протокола лечения. Протокол включает выявление факторов, которые потенциально могут вносить вклад в развитие деменции, таких как воспаление, вызванное патогенными микроорганизмами или повышенной кишечной проницаемостью, снижение атрофической или гормональной поддержки, воздействие специфических токсинов и др. Оценив индивидуальный профиль заболевания для каждого пациента, все потенциальные факторы, способствующие снижению когнитивных функций, подвергаются коррекции. Этот комплексный, персонализированный протокол лечения изначально назывался MEND (Metabolic Enhancement of Neurodegeneration — метаболическое укрепление при нейродегенеративных заболеваниях), а сейчас носит название ReCode (Reversal of Cognitive Decline — восстановление когнитивных функций).

Поэтому в настоящем исследовании мы описали 100 пациентов, получивших лечение у нескольких врачей, с документально подтвержденным восстановлением когнитивных функций. Очевидный недостаток предыдущих исследований — небольшая выборка пациентов. Это исследование может послужить основой для будущего рандомизированного контролируемого клинического испытания протокола.

Введение

Сегодня болезнь Альцгеймера является третьей основной причиной смерти в США [1-6], и разработка эффективного лечения и профилактики является важнейшей задачей здравоохранения. Тем не менее, все клинические испытания препаратов-кандидатов для лечения болезни Альцгеймера практически полностью провалились. Причин такой череды неудач может быть несколько: (1) учитывая длительный пред-симптомный период, лечение обычно начинают на поздних стадиях патофизиологического процесса; (2) то, что называется болезнью Альцгеймера, не является единичным заболеванием, а скорее имеет несколько различных подтипов [3,4]; (3) так же, как и для других сложных хронических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, возможно существует множество потенциальных факторов, способствующих развитию болезни Альцгеймера, таких как воспаление, различные хронические инфекции, снижение выработки гормонов, инсулинорезистентность, сосудистая недостаточность, травма или воздействие определенных токсинов. Следовательно, монотерапевтический, монофазный подход, вероятно, будет неоптимальным, а персонализированные, многофазные протоколы, основанные на генетике и биохимии каждого пациента в отдельности, могут быть предпочтительными. Данный протокол может также помочь тестированию монотерапевтических препаратов, если тестировать их фоне соответствующей терапии. (4) Модель болезни Альцгеймера, на которой основаны лекарственные мишени (например, амилоид-β-пептид), может быть неточной или неполной моделью заболевания. Так, было показано, что пептид Aβ функционирует как антимикробный пептид [11]. Это наводит на мысль, что болезнь Альцгеймера может быть уменьшающей плотность синапсов (network-downsizing) защитной реакцией, на некоторые типы неблагоприятных факторов: патогены/воспаление, токсины, дефицит питательных веществ, гормонов или атрофических факторов [5].

если он получает оптимальное количество атрофических факторов, APP расщепляется в альфа-сайте, что приводит к продукции двух синаптобластных пептидов, sAPPα и αCTF. Мы отстаиваем принципиально иной взгляд на болезнь Альцгеймера [1,2,5,7], в котором белок-предшественник амилоида APP (Amyloid Precursor Protein), функционирует как молекулярный переключатель благодаря своей активности в качестве интегрирующего рецептора зависимости [8-10], т.е. В этой модели воспаление оказывает антитрофический эффект на APP, частично посредством индукции бета-секретазы BACE (Beta-site APP-cleaving enzyme) и гамма-секретазы ядерным фактором NF-κB. Напротив, в отсутствие оптимального количества атрофических факторов APP расщепляется в сайтах бета, гамма и каспазы, что приводит к продукции четырех синаптокластных пептидов, sAPPβ, Aβ, Jcasp и C31. Эта модель согласуется с открытием того факта, что пептид Aβ функционирует в качестве антимикробного пептида [11], что указывает на то, что болезнь Альцгеймера может являться защитной реакцией на некоторые типы неблагоприятных факторов: патогены/воспаление, токсины, дефицит питательных веществ, гормонов или атрофических факторов [5]. Точно так же токсины, такие как двухвалентные металлы (например, ртуть), оказывают антитрофический эффект на APP, поскольку они приводят к увеличению продукции токсин-связывающего пептида Aβ.

Эта концепция подразумевает режим лечения, при котором для каждого пациента выявляется множество факторов синаптобластической и синаптокластической активности, после чего создается индивидуальная программа нацеленная на каждый фактор, увеличивая синаптобластическую и уменьшая синаптокластическую активность. Такая модель предполагает, что развитие болезни Альцгеймера зависит от соотношения синаптокластической и синаптобластической активности [5]. Поскольку каждый пациент имеет различную комбинацию многих факторов, подход к лечению является прицельным и персонализированным. Некоторые примеры: (1) выявление и лечение патогенных микроорганизмов, например, вирусы семейства Borrelia, Babesia или Herpes; (2) выявление и лечение повышенной кишечной пронициаемости, коррекция микробиома; (3) выявление инсулинорезистентности и повышенного гликирования, повышение чувствительности к инсулину и снижения гликирования; (4) выявление и коррекция неоптимальной питательной, гормональной или трофической поддержки (включая сосудистую); (5) выявление токсинов (металлотоксины и другие неорганические вещества, органические токсины или биотоксины), снижение воздействия токсинов и детоксикация.

Ниже мы описываем 100 пациентов, которые получали терапию на основе этого системного, персонализированного подхода, и показали восстановление когнитивных функций.

Описание клинических случаев

Пациент 1

68-летняя женщина начала замечать парафазические ошибки в своей речи, достаточно серьезные, чтобы это начали замечать окружающие. У нее развилась депрессия, и она получала лечение антидепрессантом. Она начала испытывать трудности с повседневной деятельностью, такой как покупки, готовка и работа за компьютером, общение с внучкой. Она перепутала минутную и часовую стрелку на часах. У нее были сложности с правописанием. Ее симптомы прогрессировали, и она начала забывать свое ежедневное расписание. Она была очень обеспокоенна, когда забыла забрать своих внуков в школе дважды за двухнедельный период.

Имела амилоид, PET сканирование (флорбетапир) было положительным. У нее был установлен гетерозиготный генотип по ApoE (3/4). Высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP) составлял 1,1 мг/л, инсулин натощак 5,6 мМЕ/л, гемоглобин A1c 5,5%, гомоцистеин 8,4 micromol/L, витамин B12 471 пг/мл, свободный трийодтиронин (свободный Т3) 2,57 пг/мл, тиреостимулирующий гормон (TSH) 0,21 мМЕ/л, альбумин 3,7 г/дл, глобулин 2,7 г/дл, общий холестерин 130 мг/дл, триглицериды 29 мг/дл, сывороточный цинк 49 мкг/дл, фактор комплемента 4a ( C4a) 7990 нг/мл, трансформирующий фактор роста бета-1 (TGF-β1) 4460 пг/мл и матриксная металлопротеиназа-9 497 нг/мл. На МРТ уменьшение объема гиппокампа до 14-го процентиля для ее возраста.

Однако с каждым введением испытываемого препарата ее когнитивные функции ухудшались на 3-5 дней, а затем возвращались к исходному состоянию. Был поставлен диагноз «Умеренное когнитивное нарушение (MCI)», и она приняла участие в клиническом испытании анти-амилоидного антитела. После четырех сеансов лечения, она прекратила участие в исследовании.

Результаты теста на когнитивные способности MoCA увеличились с 24 до 30 в течение 17 месяцев и оставались стабильными в течение 18 месяцев. Она начала лечение с помощью системного подхода, описанного здесь ранее [1]. Симптомы заметно улучшились: сложности с правописанием ушли, ее речь улучшилась, а ее способность ходить по магазинам, готовить и работать за компьютером — все улучшилось и оставалось стабильным при дальнейшем наблюдении. Объем гиппокампа увеличился с 14-го процентиля до 28-го.

Пациент 2

73-летняя женщина врач жаловалась на проблемы с памятью и подбором слов, которые начались около 20 лет назад, но усугубились за последний год, что привело к тому, что ее близкий друг описал ее память «катастрофической». Она не могла вспомнить недавние разговоры, пьесы, которые видела, или книги, которые читала, путала имена людей и домашних животных. Ей было трудно ориентироваться, даже трудно найти дорогу к столу в ресторане после посещения туалета.

МРТ выявила уменьшением объема гиппокампа (16-й процентиль по возрасту). Фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионная томография (FDG-PET) показала снижение утилизации глюкозы в теменной и височной области. Генотип ApoE был 3/3, глюкоза натощак 90 мг/дл, гемоглобин A1c 5,3%, инсулин натощак 1,6 мМЕ/л, гомоцистеин 14,1 micromol/L, TSH 4,1 мМЕ/мл, свободный T3 2,6 пг/мл, обратный T3 22,6 нг/дл, витамин В12 202 пг/мл, витамин D 27,4 нг/мл, общий холестерин 226 мг/дл, ЛПНП 121 мг/дл, ЛПВП 92 мг/дл и ртуть 7 нг/мл. Когнитивное тестирование поставило ее на 9-й процентиль для ее возраста.

Ее близкий друг отметил, что ее память улучшилась с состояния «катастрофического» до «просто паршивого» и, наконец, до «нормального». Через 12 месяцев, в результате лечения с применением системного подхода, описанного ранее [1], тестирование ее когнитивных функций улучшилось с 9-го до 97-го процентиля. Она остается на терапевтической программе и продолжает наблюдать улучшения.

Пациент 3

62-летняя женщина страдала от снижения когнитивных функций, усталости, плохого сна и депрессии. Она потеряла способность запоминать имена, вести бухгалтерский учет, который делала ранее, вести свой бизнес.

МоСА был 20. Индекс массы тела составлял 24, с преобладанием абдоминального жира. Уровень глюкозы в сыворотке натощак 101 мг/дл, гемоглобин A1c 6,1%, инсулин натощак 14 мМЕ/л, hs-CRP 1,7 мг/л, 25-гидроксихолекальциферол 24 нг/мл, TSH 2,4 мМЕ/л, свободный T3 2,9 пг/мл, обратный T3 19 нг/дл, эстрадиол <6 пг/мл и прегненолон 38 нг/дл. Она была ApoE4 гетерозиготной (3/4). Тестирование на токсины не выявило признаков токсичности ртути или свинца. Тестирование на патогены было отрицательным для боррелии, клещевых инфекций и вирусов семейства Герпес.

Ее лечили по комплексной программе, описанной ранее [1], которая в ее случае включала заместительную гормональную терапию, восстановление чувствительности к инсулину с помощью кетогенной и богатой растительной пищей диеты, регулярных физических упражнений и снижения стресса; коррекцию микробиома пробиотиками и пребиотиками; уменьшение системного воспаления с помощью омега-3 жиров; повышение витамина D и K2; регуляция метилирования метил-кобаламином и метил-тетрагидрофолатом; тренировка мозга.

TSH 2,1 мМЕ/л, эстрадиол 51 пг/мл. В течение следующих 12 месяцев она улучшила свой метаболический статус: ее ИМТ снизился до 21,8, глюкоза натощак 87 мг/дл, гемоглобин A1c 5,2%, инсулин натощак 5,5 мМЕ/л, hs-CRP 0,5 мг/л, свободный T3 3,2 пг/мл. Улучшение было устойчивым. Ее когнитивные симптомы улучшились, она смогла возобновить свой бизнес, и ее балл по шкале MoCA вырос с 20 до 28.

Все пациенты демонстрировали задокументированное улучшение с использованием того же таргетного, многокомпонентного подхода, что использовался для трех пациентов, описанных выше. В таблице 1 перечислены 100 пациентов с когнитивными нарушениями, вызванными болезнью Альцгеймера и состояниями пред-деменции, такими как MCI (умеренное когнитивное нарушение) или SCI (субъективное когнитивное нарушение), а также со снижением когнитивных функций без четкого диагноза.

Дискуссия

Болезнь Альцгеймера это важнейшая проблема для здравоохранения, и неспособность разработать эффективное лечение и профилактику имеет тяжелые последствия на национальном и глобальном уровнях. Поэтому разработка эффективных методов лечения является первоочередной задачей для программ трансляционной биомедицины и общественного здравоохранения во всем мире. Тем не менее, область нейродегенеративных заболеваний, возможно, является областью наибольших неудач. До сих пор не существует эффективного лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и Леви, бокового амиотрофического склероза, лобно-височной деменции, прогрессирующего надъядерного пареза, макулодистрофии и других нейродегенеративных заболеваний.

Предполагая единственную причину, попытка лечить монотерапией может приводить к неоптимальным и неэффективным терапевтическим подходам. Причин непрекращающихся неудач в лечении нейродегенеративных заболеваний может быть несколько: попытка лечить всех пациентов одинаково, без выявления их индивидуальных факторов может быть одной из них. Кроме того, нацеливание на медиаторы (например, пептиды Aβ) вместо основных причин (например, патогенов, токсинов и резистентности к инсулину) может быть еще одной причиной отсутствия успеха на сегодняшний день.

Это привело к беспрецедентному улучшению когнитивных функций. Мы, напротив, использовали совершенно другой подход, оценивая и воздействуя на множество потенциальных факторов, способствующих снижению когнитивных способностей, индивидуально для каждого пациента. Даже первые пациенты, получившие лечение в 2012 году, до сих пор демонстрируют устойчивое улучшение. Самое важное, что улучшение обычно является устойчивым, при условии, что протокол не прекращается. Устойчивый эффект системного протокола является главным преимуществом перед монотерапевтическими подходами. Такой эффект наводит на мысль, что затронута причина, лежащая в корне дегенеративного процесса.

Сейчас описаны 100 пациентов со снижением когнитивных функций и документально подтвержденным улучшением. Данное исследование расширяет результаты, о которых сообщалось ранее для 19 пациентов [1,2]. Пациенты со снижением когнитивных функций без четкого диагноза могли иметь или не иметь болезнь Альцгеймера. У большинства пациентов была выявлена болезнь Альцгеймера или состояние, предшествующее болезни Альцгеймера: MCI или SCI. Также среди пациентов, у которых было показано улучшение, были те, чьи лабораторные показатели указывали на каждый из основных подтипов БА [3,5]: воспалительный, атрофический, гликотоксичный (инсулинорезистентный) и токсичный. Оценка их состояния не предоставила убедительных доказательств БА, а также не предоставила убедительных доказательств какого-либо другого конкретного дегенеративного заболевания. Это свидетельствует в пользу того, что эффективность системного протокола не ограничивается только одним подтипом болезни Альцгеймера.

Эти результаты также могут послужить основой для будущих рандомизированных, контролируемых, проспективных клинических испытаний. Результаты, представленные здесь, были получены несколькими врачами в нескольких клиниках, что позволяет предположить, что этот подход должен быть масштабируемым и выполнимым для многих врачей. персонализированными). Однако получение признания таких испытаний может быть затруднено, поскольку они обязательно будут многокомпонентными и неоднородными (т.е. Однако альтернативные подходы, такие как пошаговое удаление отдельных компонентов из протокола или сравнение большого количества протоколов, различающихся всего по нескольким компонентам, могут дать некоторое представление о наиболее и наименее важных компонентах (хотя, конечно, они могут варьироваться от пациента к пациенту). Кроме того, весьма маловероятно, что терапевтический ответ будет действовать как линейная система, и, следовательно, эффект программы в целом вряд ли будет равняться сумме эффектов каждого компонента, что затрудняет анализ каждого компонента протокола в отдельности.

Среднее улучшение составило 4,9 балла, со стандартным отклонением 2,6 и диапазоном 1-12. Из 100 пациентов 72 оценивались с помощью MoCA, MMSE или SLUMS до и после лечения. Конечно, эти цифры должны быть скорректированы случаями неудач и устойчивости к терапии, так что важно пересмотреть их в контексте рандомизированного контролируемого клинического испытания. Поскольку обычно при деменции наблюдается лишь упадок, данный результат должен рассматриваться в контексте дополнительного противодействия ухудшению когнитивных функций.

Возможно, причина отсутствия улучшений в подавляющем большинстве монотерапевтических подходов на сегодняшний день заключается в том, что решение лишь одной проблемы не позволяет преодолеть порог, необходимый для измерения улучшений. Данный протокол может также помочь тестированию монотерапевтических препаратов. В добавок, положительные эффекты, описанные здесь, могут поместить пациентов в динамический диапазон, при котором могут быть обнаружены небольшие как положительные, так и отрицательные эффекты монотерапевтического подхода.

Хотя на этом не делался акцент в описанных здесь случаях, некоторые наблюдения все же были сделаны. По мере того, как все большее число пациентов будут получать лечение по данному протоколу, вероятно, будут проявляться новые закономерности: условия улучшения или отсутствия улучшений, сроки, какие функции обычно улучшаются, а какие нет, и связанные с этим новые идеи и подходы. Распознавание лиц, навигация и память часто улучшались, тогда как вычисления и афазия улучшались реже. Например, близкие пациентов отмечали, что они были «более вовлечены» и более отзывчивы на лечение именно в этом испытании. Те пациенты, у которых наблюдался меньший упадок к началу лечения, отвечали с большей готовностью и полнее, чем те, кто находился на более поздней стадии болезни, что не удивительно. Для тех, у кого были выявлены специфические патогены или токсины, улучшение не происходило до тех пор, пока они не были устранены. Тем не менее, были примеры улучшения даже с оценками MoCA, равными нулю.

Улучшения, задокументированные у 100 пациентов, описанных здесь, могут послужить основой для проведения проспективного рандомизированного контролируемого клинического испытания, особенно с учетом отсутствия на сегодняшний день эффективного альтернативного лечения этого распространенного и тяжелого заболевания. Таким образом, таргетный, персонализированный подход к проблеме, который учитывает множество потенциальных факторов, способствующих снижению когнитивных функций у каждого пациента в отдельности, перспективен для лечения болезни Альцгеймера и его предвестников: MCI и SCI.

Ссылки

  1. Bredesen DE (2014) Reversal of cognitive decline: A novel therapeutic program. Aging 6: 707-717.
  2. Bredesen DE, Amos EC, Canick J, Ackerley M, Raji C, et al. (2016) Reversal of cognitive decline in Alzheimer’s disease. Aging 8: 1250-1258.
  3. Bredesen DE (2015) Metabolic profiling distinguishes three subtypes of Alzheimer's disease. Aging 7: 595-600.
  4. Bredesen DE (2016) Inhalational Alzheimer's disease: An unrecognized — and treatable – epidemic. Aging 8: 304-313.
  5. Bredesen DE (2017) The end of Alzheimer's: The first program to prevent and reverse cognitive decline. (1stedn), Avery, an imprint of Penguin Random House, New York.
  6. James BD, Leurgans SE, Hebert LE, Scherr PA, Yaffe K, et al. (2014) Contribution of Alzheimer disease to mortality in the United States. Neurology 82: 1045-1050.
  7. Bredesen DE, John V (2013) Next generation therapeutics for Alzheimer’s Disease. EMBO Mol Med 5: 795-798.
  8. Rabizadeh S, Oh J, Zhong LT, Yang J, Bitler CM, et al. (1993) Induction of apoptosis by the low-affinity NGF receptor. Science 261: 345-348.
  9. Mehlen P, Rabizadeh S, Snipas SJ, Assa-Munt N, Salvesen GS, et al. (1998) The DCC gene product induces apoptosis by a mechanism requiring receptor proteolysis. Nature 395: 801-814.
  10. Bredesen DE, Mehlen P, Rabizadeh S (2004) Apoptosis and dependence receptors: A molecular basis for cellular addiction. Physiol Rev 84: 411-430.
  11. Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, et al. (2010) The Alzheimer's disease-associated amyloid beta-protein is an antimicrobial peptide. PLoS One 5: e9505.

Оригинал статьи:

(2018) Reversal of Cognitive Decline: 100 Patients. Bredesen DE, Sharlin K, Jenkins D, Okuno M, Youngberg W, et al. DOI: 10. J Alzheimers Dis Parkinsonism 8: 450. 1000450 4172/2161-0460.


Оставить комментарий

Ваш email нигде не будет показан
Обязательные для заполнения поля помечены *

*

x

Ещё Hi-Tech Интересное!

«Под капотом» СХД Huawei: фирменные технологии, и чего нет у других

Представленные на рынке системы хранения данных, в основной своей массе, мало чем отличаются друг от друга, ведь многие вендоры заказывают оборудование едва ли не у одних и тех же ODM-производителей. У нас же почти все свое, начиная от шасси и ...

Slack планирует выйти на биржу в обход традиционного механизма IPO

При этом, компания склоняется к варианту, при котором не будет задействован традиционный механизм IPO. Согласно данным The Wall Street Journal, руководство Slack планирует выйти на биржу. Акции будут размещены напрямую, а оценка компании составит около $7 млрд. О том, почему ...