Главная » Хабрахабр » [Из песочницы] Неизбежным старение делает физика, а не биология

[Из песочницы] Неизбежным старение делает физика, а не биология

Привет, Хабр! Представляю вашему вниманию перевод статьи Physics Makes Aging Inevitable, Not Biology. Автор Peter Hoffmann.

Наномасштабная теплофизика гарантирует наше угасание, независимо от того, сколько болезней мы излечим

Внутренности каждой клетки нашего тела подобны перенаселенному городу заполненному путями, транспортом, библиотеками, фабриками, электростанциями и мусоропроводами. Рабочие этого города белковые машины, которые усваивают пищу, вывозят мусор или восстанавливают ДНК. Грузы перемещаются из одного места в другое с помощью молекулярных машин, передвигающихся на двух ножках по белковым канатам. Пока эти машины занимаются своим делом, окружающие тысячи молекул воды случайным образом врезаются в них миллионы раз в секунду. Это явление, которое физики эвфемистически называют «тепловым движением», и которое более уместно назвать чудовищным тепловым хаосом.

Частично ответ заключается в том, что белковые машины в клетках, подобно крошечным храповикам, превращают энергию случайной бомбардировки молекул воды в направленное движение, которое заставляет клетки работать.
Вызывает недоумение, как эти молекулярные машины могут хорошо выполнять свою работу в таких невыносимых условиях. Превращают хаос в порядок.

Моей главной задачей было показать, как жизнь избегает погружения в хаос. Четыре года назад я опубликовал книгу под названием «Храповик жизни» в которой объясняется, как молекулярные машины создают порядок в наших клетках. Сначала не увидел связи между темой книги и старением, так как ничего не знал о нем кроме того, что знал из наблюдений за старением своего тела. К моему большому удивлению вскоре после публикации книги со мной связались исследователи изучающие биологическое старение.

Тепловое движение может быть полезным в краткосрочном плане, как двигатель молекулярных машин, но может ли оно быть вредным в долгосрочной перспективе? Затем, из понимания важной роли теплового хаоса в работе молекулярных машин, возникло озарение, и я призвал исследователей старения подумать об этом, как о движущей силе старения. Ведь при отсутствии внешних энергозатрат случайное тепловое движение стремится разрушить порядок.

Неживые структуры беспомощны против разрушающей силы теплового движения. Эта тенденция описывается вторым законом термодинамики, который утверждает, что все стареет и распадается: здания и дороги рушатся; корабли и рельсы ржавеют; горы смываются в море. Но жизнь другая: белковые машины постоянно восстанавливают и обновляют клетки.

Так почему же живые существа умирают? В этом смысл противопоставления жизни, как биологической формы — физике, в битве со смертью. Или старение является частью самой биологии? Является ли старение окончательным триумфом физики над биологией?

Медавар, лауреат Нобелевской премии по биологии, а также остроумный и иногда язвительный автор эссе и книг. Если искать основополагающий документ для современного уровня исследования старения, то им может быть «Нерешенная проблема биологии» сэра Питера Медавара. С другой — теория “износа”, старение из-за “накопления последствий постоянных стрессов". В своей книге Медавар выдвинул два противостоящих друг другу объяснения старения: с одной стороны ”врожденное старение", или старение как биологическая необходимость. Врожденное старение подразумевает, что старение и смерть продукты эволюции, выработанные с целью освобождения места новым поколениям. Первое — это биология, второе — физика.

Такие часы действительно имеются. Идея врожденного старения предполагает, что внутри нас есть главные часы, отсчитывающие время нашей жизни. Результаты изучения теломер противоречивые, неясно, является ли укорачивание теломер причиной или следствием старения. Наиболее известными являются теломеры — маленькие фрагменты ДНК, которые укорачиваются каждый раз, когда клетка делится. Есть минимальная величина, которая приходится на каждое деление клетки, и более быстрое укорочение, если клетка каким-либо образом была повреждена. Теломеры не сокращаются на постоянную величину. Многие исследователи считают, что укорочение теломер является больше признаком старения, нежели ее причиной.

Жизнь противопоставляет биологию физике в смертельной битве

Сам Медавар выступал за теорию «изнашивания» — точку зрения физики на старение. Он заявил, что во-первых, трудно объяснить, как естественный отбор может действовать в старости, когда люди перестают занимаются воспроизводством потомства, а естественный отбор связан с темпами воспроизводства. Во-вторых, нет необходимости целенаправленно умертвлять пожилых людей, чтобы уменьшить их число. Случайность может сделать это самостоятельно.

Чтобы проиллюстрировать почему, он привел пример не из биологии: пробирки в лаборатории. Медавар утверждал, что биологические часы для старения не нужны. Чтобы запас пробирок было постоянным, каждую неделю закупаются новые. Предположим пробирки время от времени случайно ломаются, и их выбрасывают. Если предположить, что вероятность случайной поломки не зависит от возраста (разумное предположение), и построить график количества пробирок в зависимости от возраста каждой пробирки, мы получим спадающую экспоненциальную кривую, напоминающую детские горки.Смерть без старения. Сколько будет старых и новых пробирок через несколько месяцев? Вертикальная ось — количество пробирок в каждой возрастной группе, горизонтальная — возраст пробирок в неделях. Компьютерная симуляция кривой выживания для случайно разбитых пробирок и ее экспоненциальная аппроксимация (красным цветом).

Предположим, что люди, как и пробирки, с одинаковой вероятностью умирают в любом возрасте. Хотя пробирки не стареют (старые пробирки ломаются не легче новых), постоянная вероятность поломки значительно уменьшает количество старых пробирок. Вероятность сделает свое дело. Тогда число пожилых людей тоже будет небольшим.

Они почти горизонтальные в начале, с небольшим количеством потерь в молодом возрасте (кроме новорожденных). Беда в том, что кривые выживания, построенные для человеческих популяций, не похожи на кривую выживания пробирок Медавара. Чтобы получить такую кривую в модель пробирок Медавара необходимо добавить еще одно предположение: с течением времени пробирки должны накапливать крошечные трещины, которые увеличивают вероятность их поломки. Затем, начиная с некоторого возраста, кривая начинает резко спадать. Если вероятность поломки увеличивается в геометрической прогрессии мы получим кривую описываемую законом Гомпертца — Мейкхайма. Другими словами они должны стареть. Как и для пробирок закон включает постоянную и экспоненциально возрастающую вероятность поломки. Этот закон хорошо описывает кривую выживания человека. Для людей экспоненциальный рост наблюдается, когда вероятность смерти начинает удваивается каждые семь лет, после достижения 30 лет.

Тепловое движение — не единственный источник повреждений в наших клетках. В чем причина этого экспоненциального роста? В совокупности, тепловой шум и образование свободных радикалов, создают фоновый риск повреждения клеток. Некоторые регулярные процессы, особенно метаболизм в наших митохондриях, не идеальны, и имеют тенденцию производить свободные радикалы — высокореактивные соединения, которые могут повредить ДНК. Обычно повреждения восстанавливаются, если клетка не подлежит восстановлению, то она запускает процесс самоубийства — апоптоз, и стволовые клетки замещают их.

Ликвидация рака или болезни Альцгеймера улучшила бы жизнь, но это не сделало бы нас бессмертными или даже не позволило бы нам жить значительно дольше

Тем не менее, повреждения со временем накапливаются. ДНК может быть восстановлена только тогда, когда есть неповрежденная копия для копирования. Поврежденные белки разворачиваются и начинают слипаться, образуя агрегаты. Защита клеток и механизм апоптоза нарушаются. «Стареющие клетки» начинают накапливаться в органах, что приводит к воспалению. Стволовые клетки не активируются, или истощаются. Митохондрии повреждаются уменьшая энергоснабжение, которое необходимо для работы молекулярных машин восстанавливающих ДНК. Это порочный круг, который на техническом языке называется цепью положительной обратной связи. Математически наличие положительной обратной связи приводит к экспоненциальному увеличению риска, который может объяснить форму кривой выживания человека.

Но это биологические реакции на первопричину, которой является накопление повреждений в результате термической и химической деградации. В научной литературе имеется много объяснений старения: агрегация белков, повреждение ДНК, воспаление, теломеры. Это невозможно, но есть организмы, которые могут подвергаться воздействию разной температуры без немедленных последствий. Чтобы доказать, что термические эффекты действительно вызывают старение необходимо произвести наблюдение за людьми, имеющих различные внутренние температуры. elegans, простого и хорошо изученного вида. В недавней статье в Nature команда Гарвардской Медицинской школы провела исследование температурную зависимость старения у круглого червя C. Особи жившие при более низкой температуре имели более растянутые кривые выживания, в то время как черви жившие при более высокой температуре имели более короткую продолжительность жизни. Они обнаружили, что форма кривой выживания остается практически неизменной, но растягивается или сжимается в зависимости от изменения температуры.

Более того, коэффициент растяжения кривой выживания зависел от температуры по знакомой каждому ученому схеме: такой же зависимости скорости разрыва химических связей от температуры теплового движения.

Когда впервые столкнулся с законом Гомперца-Мейкхайма, то он показался мне странно знакомым. Я увидел потенциальную связь между разрывом связей и старением человека даже в своей лаборатории. Этот микроскоп позволяет измерять слабые силы, действующие между двумя молекулами. В лаборатории с помощью атомно-силового микроскопа мы изучаем вероятность сохранения одиночных молекулярных связей. Позволяем двум белкам связываться друг с другом, затем медленно тянем за пружину, чтобы приложить усилие к молекулам. В типичном эксперименте мы присоединяем один белок к плоской поверхности, а другой к концу небольшой пружинки. В конце концов, связь между двумя молекулами разрывается, и мы измеряем приложенное для этого усилие.

Но график зависимости вероятности сохранения связи от величины прикладываемой силы выглядит так же, как график выживания человека с возрастом. Это случайный процесс связанный с тепловым движением, каждый раз сила разрыва различная. elegans, которые предполагают возможную связь между разрывными связей белков и старением, а также между старением и тепловым движением.Общая смерть. Особенно большое сходство с результатами для C. Справа: график сохранения одиночных белковых связей в зависимости от приложенной силы. Слева: график выживания для человека с аппроксимацией законом Гомпертца — Мейкхайма. Математически форма двух кривых идентична.

Многие исследователи, изучающие конкретные заболевания, клеточные системы или молекулярные компоненты хотели бы, чтобы их любимый предмет исследования облачился в мантию причины старения. В исследовательском сообществе по проблемам старения активно обсуждается вопрос о том, следует ли классифицировать старение, как болезнь. Леонард Хейфлик, первооткрыватель клеточного старения, отметил в своей провокационно озаглавленной статье «Биологическое старение больше не является нерешенной проблемой», что «общим знаменателем, который лежит в основе всех современных теорий старения, является изменение молекулярной структуры, и следовательно, функции». Но само количество выдвигаемых причин опровергает такую возможность. Эта потеря точности и увеличение нарушений будут проявляться, по самой своей природе, случайным образом, и, следовательно, по-разному для разных людей. Конечной причиной, по словам Хейфлика, «является растущая потеря молекулярной точности или увеличение молекулярных нарушений». Но основная причина остается прежней.

Вплоть до 1950-х годов большие успехи достигнутые в увеличении продолжительности жизни человека были почти полностью связаны с ликвидацией инфекционных заболеваний, постоянного фактора риска, который не особенно зависит от возраста. Если такая интерпретация данных верна, то старение — это естественный процесс, который можно свести к наномасштабной теплофизике, а не к болезни. Экспоненциально растущий риск в конечном счете превосходит любое снижение постоянного риска. В результате резко увеличилась продолжительность жизни (средний возраст на момент смерти), но максимальная продолжительность жизни человека не изменилась. Ликвидация рака или болезни Альцгеймера улучшила бы жизнь, но это не сделало бы нас бессмертными или даже не позволило жить значительно дольше. Заниматься постоянным риском полезно, но до определенного предела: постоянный риск является экологическим (несчастные случаи, инфекционные заболевания), большая часть экспоненциально растущего риска связана с внутренним износом.

Необходимы дополнительные исследования специфических молекулярных изменений в процессе старения. Это не значит, что мы ничего не можем сделать. Если такие ключевые компоненты имеются, то у нас будут четкие цели для вмешательств и восстановления, возможно с помощью нанотехнологий, исследований стволовых клеток или редактирования генов. Это может показать нам есть ли ключевые молекулярные компоненты, которые первыми нарушаются, и приводит ли эти нарушения к последующему каскаду сбоев. Но мы должны четко понимать: нам никогда не одолеть законы физики. Это стоит попробовать.

Постскриптум автора перевода.

1. Статья под таким провокационным заголовком вызвала острые дискуссии на нескольких интернет-площадках, и вынудили автор написать отклик на комментарии читателей. Счел целесообразным добавить перевод этого отклика (по тексту поста в блоге) к статье.

Physics, Aging and Immortality

Когда я опубликовал “Храповик жизни” 2 года назад, то был сосредоточен на том, как жизнь может создавать и поддерживать высокоупорядоченные системы в окружающем молекулярном хаосе – в частности, как молекулярные машины “извлекают порядок из хаоса”. К моему удивлению книга вызвала большой интерес в области исследований старения. Старение, как говорит Эд Лакатта, руководитель лаборатории кардиологии Института старения NIH, извлекает «хаос из порядка».

Моя статья о старении появилась вчера в интернете под провокационным (не выбранным мной) заголовком «Старение неизбежным делает физика, а не биология». С учетом этого интереса меня пригласили написать статью для научного-популярного журнала Nautilus (который могу только рекомендовать). Что, вероятно, более скучно, но менее провокационно. Мой заголовок был «Старение: где физика встречается с биологией».

Поскольку невозможно было развернуто написать по этому вопросу в 2000 слов в статье, поделюсь несколькими дополнительными мыслями об этом здесь, в моем блоге.

Некоторые повторяющиеся темы в комментариях, что (1) человек открытая термодинамическая система, и следовательно, не подвержена увеличению энтропии (так как всегда можем понизить энтропию получая энергию из окружающей среды), (2) что наши клетки имеют восстановительные системы, которые могут устранять любые нарушения, которые могут произойти, и (3) есть “бессмертные” клетки и организмы, которые опровергают мое утверждение, что старение неизбежно. Для начала посмотрел комментарии к статье.

Это то, что я подробно описал в своей книге. (1) и (2) имеют практически одинаковый ответ:
Абсолютно верно, что человек открытая система. переводчика) является причиной того, что наша клеточная машинерия может наводить порядок в молекулярном хаосе. Потребление низкоэнтропийной энергии (пищи и кислорода, прим. В отличие от других термодинамически открытых самоорганизующихся систем, таких как ураган, живые системы представляют собой жестко контролируемые системы, состоящие из сложно взаимосвязанных цепей обратной связи и контуров регулирования. Однако молекулярный хаос присутствует всегда, молекулы в наших клетках повреждаются непрерывно. Эти системы взаимодействуют через иерархию молекул, органелл, клеток, межклеточных взаимодействий, тканей, органов и на уровне всего организма. Эти петли обратной связи полагаются на превосходно адаптированные и сконструированные молекулярные машины, неповрежденную ДНК для выполнения программы, а также своевременное и точное регулирование и сигнализацию. У них много резервных, дублирующих и восстанавливающих систем.

Энергоснабжение замедляется, нарушаются сигнальные цепи, расстраивается синхронизация контура обратной связи, поврежденные молекулы не выводятся из клеток и со временем накапливаются, молекулярные машины не выполняют функции или не активируются. Тем не менее, некоторые из этих систем подвергаются едва заметному повреждению. Это приводит к нарастающему каскаду отказов. Эта потеря функции может вызвать потерю функции в других системах, из-за взаимозависимости всех систем в организме. Вы можете попытаться предотвратить сбой одной системы, но есть много других, которые потерпят неудачу. Начало этого процесса — вопрос вероятности в огромном количестве клеток и функций.

Мы живем дольше любого млекопитающего сопоставимого размера и частоты сердечных сокращений. Системы восстановления в наших клетках превосходны — они позволяют нам жить до 80+ лет. В принципе, восстановительные системы можно было бы усовершенствовать, но их сложность отдаляет эту перспективу на многие годы. Можем ли мы жить еще дольше? Поэтому мы всегда будем подвержены игре вероятностей, которую в итоге проиграем.

Одна особенность, которую можно заметить у всех этих бессмертных организмах заключается в том, что все они очень просты, обычно одноклеточные или, по крайней мере, мало дифференцированные. 3) Некоторые читатели отмечают, что существуют ”бессмертные" организмы. Бессмертная медуза проходит стадию в которой она обращает процесс своего развития, возвращаясь от взрослой особи к личиночной стадии, которая затем может развиться в новую взрослую. Примерами являются бактерии, но и такие существа, как так называемые “бессмертные медузы”. На первый взгляд это кажется удивительным. Это, по-видимому, может продолжаться бесконечно, делая медуз «бессмертной». Наши эмбриональные линии также «бессмертны». Однако, в некотором смысле, люди делают то же самое! По сравнению с поддержанием порядка на молекулярном и системном уровне в сложном организме в течение многих лет, поддержание ДНК в яйцеклетке является относительно легкой задачей. Но это отличается от старения сложной взрослой особи. Это основная причина по которой мы размножаемся в основном в молодом возрасте, так как врожденные дефекты более распространены у стареющих матерей и отцов. Тем не менее, даже там со временем происходит деградация. Кроме того, вероятно не все медузы проделают эту трансформацию успешно, поэтому “бессмертие” находится на уровне популяции, а не на индивидуальном уровне. Что касается медуз, как отдельных взрослых особей, они явно не бессмертны, так как они должны “умереть”, чтобы вернуться к личиночной стадии. Но мы обычно не используем такое определение! Но если это определение «бессмертия», то и люди бессмертны.

Рак и старение две стороны одной медали молекулярных нарушений. Регулярные (соматические) человеческие клетки также могут стать бессмертными, это называется раком. Плата за поддержание наших клеток в строю — это жесткая регуляция клеточного деления, роста и дифференциации. Если бы наши клетки не умирали в какой-то момент, молекулярные нарушения и повреждение ДНК непрерывно увеличивали бы вероятность того, что клетки станут раковыми. Плата за это жесткое регулирование, сталкивающегося с натиском теплового и химического повреждения — старение.

2. С накоплением повреждений в организме можно бороться разными методами, о чем на Хабре нам бодро сообщают в своих публикациях пользователи Batin и arielf 🙂 Наиболее последовательный подход к борьбе с повреждениями на всех уровнях организма декларируется исследовательским фондом SENS.

В статье делается упор на тепловое движение молекул и образование свободных радикалов, как базовых причин деструктивных изменений в организме, приводящих в конечном счете к его старению и смерти. 3. При благоприятном стечении обстоятельств планирую восполнить этот пробел, написав отдельную статью на эту тему. Но мало уделяется внимания макроскопическим термодинамическим характеристикам этого процесса, в частности, связанным с основным обменом, как показателем уровня метаболизма, и его связью с другими характеристиками организмов такими, как масса, время роста, максимальная продолжительностью жизни и др.

Статья ограниченная по объему, автор не вдается в детали, поэтому добавил ссылки для получения дополнительной информации по затрагиваемым темам. 4. Однако качество видео и звука оставляет желать лучшего.
Работа клеточных молекулярных машин наглядно показана в фильме «Тайная жизнь клетки».


Оставить комментарий

Ваш email нигде не будет показан
Обязательные для заполнения поля помечены *

*

x

Ещё Hi-Tech Интересное!

Получаем музыку Вк через сторонний API

В этот раз дело начиналось после закрытия методов audio в методе execute. Я решил посмотреть, как получают музыку сайты, которые предоставляют возможность ее скачать. Меня заинтересовал сайт vrit.me. Я залез во вкладку network и увидел интересный запрос: То есть, можно ...

Все, что нужно знать о стрессе и сильных эмоциях

Под катом — цикл из 3-х видео и текстовых версий к ним. Причина внутри нас. Главное — стресс вызван не внешними событиями. Мы можем управлять этим процессом, потому что он основан на нашем опыте. Внутри каждого существует процесс, который отвечает ...