Hi-Tech

История антибиотиков: когда они перестанут работать

А в 2018 году их рынок оценивался в $42,7 млрд. До появления антибиотиков 30% смертей происходили из-за бактериальных инфекций. Как работают антибиотики, в чьих скелетах их впервые обнаружили и почему пенициллин — не первое противомикробное средство.

В закладки

BBC

Например, всё труднее становится лечить пневмонию, туберкулёз, гонорею и сальмонеллёз. ВОЗ называет сегодня устойчивость к антибиотикам одной из главных опасностей для глобального здравоохранения.

Сейчас из-за устойчивости к антибиотикам ежегодно умирает 700 тысяч человек. Ожидается, что к 2050 году супербактерии убьют людей больше, чем рак, — 10 млн человек.

Кто такие бактерии

Первые из них существовали на Земле около 3,4 млрд лет назад. Бактерии — это микроскопические одноклеточные организмы, которые процветают в различных условиях. Бактерии могут жить в почве, океане и в организме, в том числе человека. Секрет успеха микроорганизмов в том, что они отлично адаптируются под изменчивость окружающей среды.

У микроорганизмов это получается лучше, чем у людей, потому что новое потомство появляется каждые 20–30 минут, а людей — примерно каждые 20 лет. Благодаря естественному отбору следующее поколение бактерий получает лучшие качества родительских клеток.

В 542 году началась первая пандемия (мировая эпидемия) чумы — Юстианова чума. Бактерии стали причиной нескольких эпидемий. Современные оценки показывают, что до того как она закончилась в 700-х годах, от неё погибло около 100 млн жителей Европы.

Во время «Чёрной смерти», которая началась в 1334 году в Китае и распространилась вдоль торговых путей до Европы в 1340-х годах, погибло около 25 млн человек — треть населения континента.

Её обнаружил в 1894 году доктор Александр Ерсин. Возбудитель чумы — бактерии вида чумная палочка (Yersinia pestis). А лекарство от неё появилось в 1947 году: советские врачи первыми в мире использовали стрептомицин, чтобы вылечить чуму в Маньчжурии.

Виды бактерий

Больше всего видов обитает в кишечнике. В организме человека микробных клеток в десять раз больше, чем собственных. Только в желудочно-кишечном тракте находится как минимум 10 трлн организмов, представленных более 1000 видами.

Они синтезируют витамины и расщепляют пищу на усваиваемые питательные вещества. Некоторые из них помогают в пищеварении, предотвращают развитие патогенных бактерий и развивают иммунную систему.

Другие — условно патогенные — провоцируют заболевание только при определённых обстоятельствах (оппортунистические инфекции), например, когда иммунитет подавлен из-за ВИЧ-инфекции, химиотерапии, генетической предрасположенности или нехватки питания. Бактерии также бывают патогенные, то есть они вызовут болезнь, если подавят иммунную систему. Обычно они зарождаются из собственной микрофлоры человека на коже или в кишечнике.

  • Вода и пища (сальмонелла и кишечная палочка).
  • Животные — зоонозные инфекции (сибирская язва, ящур, туберкулёз).
  • Половой контакт (гонорея и хламидия).

Как работают антибиотики

Антибиотики убивают бактерии, потому что воздействуют на мембрану. Между бактериями и клетками человека есть сходство, но у вторых нет клеточной стенки (мембраны). Другой способ — влияние на механизм формирования белка или ДНК, которые специфичны для бактерий.

Поэтому антибиотики неэффективны против вирусов, например, против гриппа или ОРВИ (простуды), а также не лечат грибковые инфекции (грибок ногтя или стригущий лишай).

Из-за этого у патогенных микроорганизмов появляется возможность размножаться. Между вредными и полезными бактериями мало отличий, поэтому антибиотики убивают даже тех, что поддерживают иммунитет.

Но мало убедительных доказательств, что они действительно работают. Один из способов, который рекламируют для восстановления микрофлоры после курса антибиотиков, — приём пробиотиков. Израильские исследователи обнаружили, что приём пробиотиков может замедлить восстановление здоровья кишечника.

Но при этом спрос на препараты растёт. Также отсутствуют исследования, которые доказали бы безопасность приёма пробиотиков. В 2017 году рынок пробиотиков составлял более $1,8 млдр, к 2024 году планируется рост до $66 млрд.

Рынок антибиотиков

На рост рынка повлияют появление препаратов против MRSA — золотистого стафилококка, устойчивого к метициллину, и разработка дженериков. В 2018 году мировой рынок антибиотиков оценили в $42,7 млрд, а к 2024 году ожидают $56,4 млрд.

Как только он закончится, конкуренты начнут делать лекарства с тем же составом и фармакологической активностью. Компания, которая первоначально произвела запатентованный препарат, пытается получить максимальный доход до истечения срока действия патента. Сейчас почти 80% антибиотиков не запатентованы, из-за чего их цена снижается.

История развития

BBC

350–550 годы

В останках скелета человека из исторической суданской области Нубии учёные обнаружили следы тетрациклина. История антибиотиков начинается далеко от открытия пенициллина. Другой пример — исследование тканей бедренных костей скелетов из оазиса Дахлех в Египте, где учёные также нашли следы тетрациклина. Исследователи объяснили это только тем, что в рационе людей того времени были вещества, которые содержали этот антибиотик.

Предполагают, что потребление тетрациклина в этих районах защищало людей от заболеваний, так как количество больных в суданской нубийской популяции было низким, а в костях из оазиса Дахлех и вовсе не нашли инфекций.

Один из успешных методов — использование заплесневелого хлеба на открытых ранах. Есть доказательства, что древние цивилизации использовали различные естественные препараты для лечения, например, травы, мёд или фекалии животных. О его полезных свойствах говорили в Древнем Египте, Китае, Сербии, Греции и Риме.

1676 год

Но после него около сотни лет бактерии больше никто не видел. Голландский микроскопист Антони ван Левенгук первым увидел бактерии с помощью разработанного им микроскопа.

1855 год

Этот же врач предложил термин «микробы», чтобы описать невидимых глазу микроорганизмов. Во время Крымской войны французский хирург Шарль Эммануэль Седийо обнаружил, что гнойные раны некоторых солдат окрашивают перевязку в аквамариновый цвет.

Они заметили, что зелёные бактерии ингибируют (подавляют) рост других микробов. Но сам пигмент обнаружили только в 1869 году микробиолог Рудольф Эммерих и хирург Оскар Лёв.

Вероятно, полученный фермент пиоцианаза был первым антибиотиком для лечения инфекций. Тогда они вырастили несколько партий синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) и использовали супернатант — надосадочную жидкость — как лекарство, но с переменным успехом.

1859 год

Так они стали первыми приверженцами микробной теории болезней. Микробиологи Луи Пастер и Роберт Кох установили связь между отдельными видами бактерий и болезнями с помощью размножения их на искусственных средах и животных.

В 1905 году он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за исследования и открытия в отношении туберкулёза. Кох изучал возбудителей холеры, сибирской язвы и туберкулёза.

Но впервые их сформулировал патологоанатом и физиолог Якоб Генле. В 1882 году он описал постулаты, которые помогают определить, стали ли бактерии причиной инфекции.

Присутствие возбудителя в каждом случае болезни должно быть доказано выделением в чистой культуре. 1.

Возбудитель не должен обнаруживаться при других болезнях. 2.

Выделенный возбудитель должен воспроизводить болезнь у экспериментальных животных. 3.

Возбудитель должен быть выделен от животного при экспериментально вызванной болезни. 4.

постулаты Генле-Коха

1905 год

Шаудин увидел в поле микроскопа неокрашенные мазки, которые приготовил Гофман из папулы женщины, у которой был сифилис. Дерматолог-сифилидолог Эрих Гоффман и протозоолог Фриц Шаудин открыли возбудителя сифилиса — бледную трепонему.

1910 год

Сифилис считался практически неизлечимым заболеванием. Когда иммунолог-бактериолог Пауль Эрлих узнал про бледную трепонему, он начал искать против неё лекарство.

Его назвали арсфенамином или сальварсаном, его продажей занималась компания Hoechst. Так в 1907 году он выделил из производного мышьяка атоксила, который использовали против сонной болезни, вещество №606. Первые клинические испытания показали его эффективность против сифилиса, и в 1910 году Эрлих объявил о своём открытии.

Это, вероятно, первое действенное современное противомикробное средство, но в строгом понимании слова оно не было антибиотиком.

Таким образом учёный открыл лекарственную устойчивость — резистентность — и в 1912 году создал новый препарат неосальварсан. Однако позже выяснилось, что если пациенту дать недостаточно лекарства, то бактерия быстро вырабатывает к нему устойчивость. Это были первые химиотерапевтические препараты направленного действия.

Удивительно, что механизм работы этих препаратов до сих пор неизвестен, а споры о его химической структуре разрешились только в 2005 году.

1928 год

Когда он вернулся из отпуска, то заметил, что гриб Penicillium notatum загрязнил всю культурную тарелку со стафилококком, которую оставил открытой. Микробиолог Александр Флеминг, кажется, был не сильно чистоплотным в свой работе. И где бы ни вырос гриб, в этой зоне не было бактерий.

Так он обнаружил, что пенициллин — достаточно эффективное средство даже при низких концентрациях против развития стафилококка и менее токсичное средство, чем противомикробные того времени.

В том же году фармаколог и патолог Говард Флори и биохимик Эрнтс Чейн представили метод очистки, который позволил в 1945 году сделать пенициллин доступным. В течение 12 лет он пытался заинтересовать химиков открытием, но в 1940 году сам утратил интерес.

В 1870 году сэр Джон Скотт Бурдон-Сандерсон описал, как культивированная жидкость, покрытая плесенью, препятствует росту бактерий. Но Флеминг не был первым, кто обнаружил антибактериальные свойства пенициллина.

А в 1875 году доктор Джон Тиндалл представил в Королевское общество эксперименты с Penicillium notatum. Год спустя хирург Джозеф Листер экспериментировал с Penicillium glaucium и выяснил, что он оказывает антибактериальное действие на ткани человека.

Он использовал подтверждённую форму Penicillium notatum и использовал её для лечения брюшного тифа у морских свинок. В 1897 году военный врач Эрнест Дюшен обнаружил, как арабские парни лечат седельные язвы плесенью, которая росла на их сёдлах.

1931 год

Средство оказалось эффективным для лечения стрептококковых инфекций у мышей. Фармацевтическая компания Bayer разработала первый синтетический антибактериальный препарат пронтозил, соединив синтезированный в 1908 году противомикробный препарат сульфаниламид и краситель.

В 1933 году лекарство использовали для лечения мальчика, который умирал от стафилококковой септицемии.

С тех пор началась эра сульфаниламидов — синтетических противомикробных препаратов. В 1935 году исследователи поняли, что краситель не нужен, так как действующее вещество всё-таки сульфаниламид.

1940 – 1962 годы

За этот период изобрели большинство классов антибиотиков, которые используются сегодня для лечения, например, тетрациклины и ванкомицин. Началась «золотая эра» антибиотиков.

В 1944 году из Streptomyces griseus, организма который обнаружили в почве, выделили стрептомицин. Первоначально лучшим источником новых агентов были другие природные микроорганизмы. После чего начался всемирный поиск лекарств по разным уголкам Земли.

Лекарство начали применять для лечения в 1958 году. Так в 1952 году в почве с острова Борнео нашли микроорганизмы Streptomyces orientalis и выделили из них ванкомицин.

Тогда учёные начали искать новые способы улучшить существующие лекарства. К этому времени устойчивость к антибиотикам стала очевидной.

К тому времени он уже выработал устойчивость к большинству пенициллинов. В 1959 году фармацевтическая компания Beecham разработала метициллин — антибиотик против грамм-положительных бактерий, например, золотистого стафилококка.

Благодаря открытию антибиотиков продолжительность жизни между 1944 и 1972 годами увеличилась на восемь лет.

1970-е годы

Но проблема резистентности росла. Скорость обнаружения новых классов лекарств внезапно упала. Из-за этого исследователи искали возможность модифицировать существующие лекарства, чтобы придать им большую активность, а также меньшую токсичность и чувствительность к механизмам резистентности.

В последующие годы учёные занимались открытием новых групп антибиотиков и модифицированием старых. Из этой гонки исследователи сделали вывод, что рано или поздно бактерии приобретут устойчивость и к модифицированным версиям.

Резистентность золотистого стафилококка

Но уже к середине 1940-х годов бактерия приобрела к нему устойчивость и в течение следующих десяти лет была серьёзной проблемой общества. Золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) восприимчив практически к любому антибиотику, который когда-либо разрабатывался в том числе к открытому Флемингом пенициллину. Это была первая волна борьбы с инфекцией.

Но и к нему быстро выработалась резистентность. Вторая волна началась в 1959 году, когда открыли метициллин.

MRSA — метициллинрезистентные стафилококки — представляют угрозу для всего населения. Инфекции, вызванные устойчивыми к антибиотикам штаммами, достигли эпидемии во всём мире. Они невосприимчивы к пенициллинам, цефалоспоринам и карбапенемам.

Впервые MRSA выделили у пациента в Великобритании в 1960 году.

Также были отдельные сообщения о MRSA в больницах США. До 1970-х годов клоны штамма циркулировали в больницах по всей Европе.

К 1980-м годам по непонятным причинам архаичные штаммы MRSA в значительной степени исчезли из европейских больниц, ознаменовав конец второй и начало третьей волны поиска антибиотика.

К середине 1980-х годов они стали эндемичными, то есть характерными для этой местности. В конце 1970-х годов в больницах США зарегистрировали вспышки инфекций, вызванных MRSA. Затем они охватили весь мир, что привело к всемирной пандемии MRSA в больницах, которая продолжается до настоящего времени.

Так закончилась третья волна и началась четвёртая. Из-за того, что инфекция быстро распространялась, против неё начали широко использовать ванкомицин — единственный антибиотик, к которому золотистый стафилококк оставался чувствительным.

В США первые подобные заболевания нашли у здоровых детей в 1997-1999 годы. В начале 1990-х годов в Западной Австралии обнаружили внебольничные случаи инфекции — CA-MRSA. Как и в Австралии, эти CA-MRSA никак не были связаны с больничными штаммами и имели восприимчивость к большинству антибиотиков. Они не входили в зону риска MRSA и умерли от подавляющей инфекций, что даёт право предположить: это были более болезнетворные штаммы MRSA.

Вспышки и эпидемии CA-MRSA в настоящее время происходят во всём мире и имеют схожую эпидемиологию, хотя возникающие клоны отличаются в зависимости от географического расположения.

Среднее время пребывания пациентов в стационаре с этой инфекцией — 76 суток, а стоимость терапии оценивается в $33,5 тысячи.

Аналитики Coherent Market Insights прогнозируют рост до $1,3 млрд к 2026 году, в основном за счет улучшения формул уже одобренных лекарств. Мировой рынок лекарств против MRSA в 2018 году оценивался в $922 млн.

В 2016 году фармацевтическая компания Allergan получила разрешение FDA на обновление инъекции Dalvance — достаточно в течение 30 минут вводить однократную дозу внутривенно для лечения острых бактериальных инфекций кожи.

Другая причина — одобрение и запуск доступных препаратов-дженериков. Ожидается, что подобные факторы и будут способствовать росту рынка лекарств против MRSA. Например, в 2015 году Glenmark Pharmaceuticals одобрили производство аналога препарата Zyvox, который выпускает норвежская компания Fresenius Kabi Norge.

Настоящее время

Ежегодно в США бактерии заражают 2 млн людей, которые устойчивы к антибиотикам, из-за этого умирает как минимум 23 тысячи человек. Уже сейчас из-за выработанной резистентности ограничен выбор для лечений бактериальных инфекций, что приводит к высокой заболеваемости и смертности.

Большинство противомикробных препаратов, которые используют сегодня, выделили в «золотую эру» из почв. Существуют альтернативы антибиотикам — пассивная иммунизация (вакцинация) и фаговая терапия (лечение с помощью вирусов, например, бактериофагов), но исследователи продолжают искать более эффективные формы лекарств. Но дальнейшее изучение этой экологической ниши не привело к появлению новых классов.

Возможные новые подходы — исследование других экологических ниш, например, морской среды, заимствование антимикробных веществ у животных и растений, имитация естественных бактерий и грибов, а также использование полностью синтетических лекарств, как это было в первые годы эры антибиотиков.

Поэтому инвесторы избегают стартапов, которые хотят победить резистентность супербактерий. В отличие от новых лекарств от рака или редких заболеваний, цены на антибиотики остаются низкими, поэтому у фармацевтических компаний мало стимулов для разработки новых препаратов. С 2003 по 2013 год меньше 5% венчурных инвестиций были в фармацевтические исследования и разработки.

Чтобы выжить, компания сократила исследования, персонал и количество разрабатываемых препаратов. Четыре года назад фармацевтическая компания Tetraphase Pharmaceuticals оценивалась в $2 млрд, сейчас ее акции продаются за $0,7. Она сосредоточила усилия на продвижения препарата, который борется с тяжелыми инфекциями брюшной полости.

Но большинство новых антибиотиков плохо продаются, так как врачи держат их в запасе для более тяжелых случаев. Крупные производители постепенно уходят с рынка антибиотиков, оставляя множество продуктов в руках стартапов.

В пробирке лекарство убивало устойчивые штаммы. Стартап-производитель антибиотиков Achaogen подал заявку о банкротстве спустя год после получения разрешения на препарат для лечения инфекций мочевыводящих путей. Когда-то рыночная стоимость компании была около $1 млрд, а в июне 2019 года её продали за $16 млн на аукционе банкротов.

Но они не уделяют внимание частично устойчивым штаммам, с которыми врачи регулярно сталкиваются на практике. Мелкие производители часто концентрируются на разработке дорогостоящих антибиотиков против редких устойчивых штаммов, о которых часто пишут в СМИ.

Проект привлёк 1,5 млн евро инвестиций от фонда Novo Holdings REPAIR. Биотехнологический стартап Procarta Biosystems разрабатывает новые методы борьбы с резистентностью противомикробных препаратов. Ведущий продукт Procarta, PRO-202 находится на стадии доклинического развития для лечения сложных инфекций мочевыводящих путей (CUTI) и сложных внутрибрюшных инфекций (CIAI), вызванных группой патогенных организмов ESKAPE, включая золотистый стафилококк и палочку Фридлендера (вызывает пневмонию и менингит).

Что говорят врачи

Но каждый раз, когда человек принимает антибиотики, чувствительные бактерии убиваются, а устойчивые продолжают расти и размножаться. В течение последних 70 лет врачи активно назначают противомикробные препараты (антибиотики) для лечения инфекционных заболеваний. Именно так многократное использование антибиотиков может увеличить количество лекарственно-устойчивых бактерий.

Некоторые могут «нейтрализовать» антибиотик, изменив его таким образом, чтобы он стал для них безопасным. Более того, бактерии могут стать устойчивыми к антибиотикам несколькими способами. Некоторые бактерии могут изменить свою внешнюю структуру, поэтому антибиотик не может прикрепиться к бактериям, которые он предназначен инактивировать. Другие научились «перемещать» антибиотик обратно за пределы бактериальной клетки, прежде чем он сможет причинить ей вред.

Это потенциально опасно, потому что может привести к отсутствию эффективных методов лечения некоторых заболеваний. Таким образом, устойчивость к противомикробным препаратам развивается, если микробы больше не реагируют на лекарство, которое ранее эффективно их лечило.

Для того чтобы попытаться хотя бы частично решить эту проблему на данный момент, нужно соблюдать следующие правила:

Назначать антибиотики только тогда, когда они действительно необходимы. 1.

Принимать противомикробные препараты в таком виде и дозировке, как рекомендует врач, и только после полной диагностики. 2. Если этого принципа не придерживаться, препарат может убить только наиболее уязвимые микробы, оставляя других выживать и развивать устойчивость. Если доктор уже назначил антибиотик, то нужно всегда завершать полный курс лечения, даже если симптомы стихли.

Никогда не делитесь антибиотиками с другими людьми, не сохраняйте их на потом и не пользуйтесь чужим рецептом. 3. Нет смысла использовать их и от вирусных заболеваний, таких как простуда или грипп, потому что они на них не действует. Эти лекарства могут не подходить для различных форм инфекции. В таком случае лучшим вариантом будет вовремя получить рекомендованные прививки, так как это снизит риск необходимости принимать лекарства.

Алексей Цыс

доктор-терапевт

Лечение должно включать «лёгкий» антибиотик и подходить для конкретного этого заболевания. Когда меня учили помогать пациентам с инфекционными заболеваниями, то мне говорили примерно следующее: если у человека такое заболевание, то ему нужны вот такие анализы, чтобы найти возбудителя инфекции и определить чувствительности к антибиотикам. Сначала нужно назначить антибиотик узкого спектра, оставляя в резерве ещё несколько с возрастающей силой на тот случай, если первое лекарство не подействует в нужной мере.

Большинство из них сразу же пьют лекарства с максимальной эффективностью. Сейчас ко мне приходит почти 99% пациентов, которые уже начали принимать антибиотики. При этом, как правило, лекарства принимают неправильно, хотя инструкция есть в каждой упаковке. Один из частых ответов на вопрос «почему»: «В прошлый раз именно он мне помог», «Знакомая подсказала, что её мужа это лекарства быстро поставило на ноги» и так далее.

«Всё, что нас не убивает, делает нас сильнее», — девиз микроорганизмов. Именно в самостоятельном применении и кроется самая большая опасность.

А когда условно «невредные» микроорганизмы, живущие в нашем организме, чаще всего в кишечнике, приобретают устойчивость к антибиотику, то справиться с ними в дальнейшем очень сложно. Возможен также вариант горизонтальной передачи устойчивости, когда в сообществе микроорганизмов одни виды бактерий делятся с другими своим генетическим материалом, обеспечивающим невосприимчивость или устойчивость к антибиотикам или противомикробным препаратам. А процесс излечения сопровождается значительными нарушениями в работе соответствующей систем органов или вообще всего организма.

Самое печальное в этом то, что эти организмы относятся к тем, что формируют внутрибольничные инфекции. Уже сейчас существуют вроде бы давно известные врачам микроорганизмы, которые изменились настолько, что против них уже нет лекарств. Они могут вызвать смертельное заболевание у здоровой женщины и её новорождённого ребёнка в роддоме. То есть они способны вызвать заболевание у уже ослабленных людей, которые поступили в больницу совсем не из-за инфекции или совершенно с другим заболеванием.

Идёт постоянный контроль отсутствия любых потенциально опасных микроорганизмов. Чтобы таких трагедий не произошло, разработаны меры профилактики, которые соблюдаются в большинстве случаев. Но если всё-таки такую инфекцию нашли, то все силы направляют на их уничтожение, вплоть до закрытия медучреждения и капитального переоснащения с очисткой стен от штукатурки и плитки, до капитальной основы и последующего восстановления, если это находят возможным и целесообразным.

А чтобы всего этого не случилось, во-первых, достаточно всего лишь соблюдать нормы личной гигиены и санитарных норм, а во-вторых, не принимать антибиотики без назначения врача.

Олег Андриенко

семейный врач, терапевт

Это бактерицидный препарат широкого спектра действия. «Бисептол» — торговое название первого препарата появившейся в арсенале врачей, его с успехом начали применять в 1932 – 1935 годах. В результате микроорганизмы начали приобретать к ним устойчивость. Но в связи с тем, что антибиотики стали более доступны в аптеках и многие антибиотики стали выпускаться в виде таблеток, больные начали их принимать бесконтрольно.

К тому же они были в инъекциях в виде порошков. Раньше антибиотики применяли только по строгому показанию врача — просто так их нельзя было достать. Но всё изменилось — на каждом шагу появились аптеки, антибиотики стали выпускать в таблетках и люди начали принимать их по любому поводу.

Всем нужно быстрее выздороветь и бежать на работу. Люди привыкли сами себе назначать лечение, не думая о последствиях. Большинство думает, что им помог антибиотик, а на самом деле просто пришло время выздоравливать, потому что вирус на антибиотики не реагирует.

Часто по ночам в аптеках работают студенты медицинских вузов, которые начинают давать рекомендации. Для провизоров существует закон, запрещающий продажу антибиотиков, но желание заработать никто не отменял. Как итог — они покупают и применяют антибиотик без показаний. А когда человек болеет, на него хорошо работают все внушения. В результате рано или поздно разовьётся резистентность и этим людям в следующий раз нельзя будет помочь.

Андрей Кондрахин

врач клинической фармакологии, ГБУЗ МО «Чеховская областная больница», кандидат медицинских наук

Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Кнопка «Наверх»
Закрыть