Хабрахабр

Ирландская история продления жизни

Сейчас мы вам расскажем про одну свежую работу, сделанную при участии компании Inflazome (http://inflazome.com/). Эта компания зарегистрирована в Ирландии, штаб-квартира в Дублине. Inflazome разрабатывает лекарства, специализируясь на воспалительных заболеваниях. Финансировалась работа несколькими испанскими грантами. Мы знаем, некоторые люди с недоверием относятся к исследованиям, которые спонсируют биотех-компании, но здесь не совсем тот случай. Все-таки работа была проведена за счет грантов.

В результате этого мыши жили примерно на 30% дольше, чем контрольные, и оставались более здоровыми. Все исследование можно рассказать в двух предложениях: ученые создали мышиную линию, в которой нокаутирован ген NLRP3. WT, голубая линия — wild type, мыши дикого типа, NLRP3-/-, красная линия — мыши с нокаутированным геном NLRP3. Вот посмотрите на график выживаемости. Написали авторам, чтобы узнать наверняка. Правда мы точно не поняли но всего было около 60 мышей, но это не точно.

Ученые наконец-то нашли лишний ген, и если этот ген вырубить, можно продлить жизнь мышам на сколько-то процентов? И тут мы должны немного подумать. И действительно: мыши жили в условиях, называемых “specific pathogen‐free conditions” — то есть условиях, свободных от каких-то выбранных патогенов. Может, мне тоже вырубить себе этот ген?
Внутренний скептик подсказывает, что рано радоваться. То есть таких патогенов, которые испортят ученым эксперимент.

Криопирин — цитозольный белок, Nod-подобный рецептор семейства NALP, основной компонент одноимённого типа инфламмасом. Дело в том, продукт гена NLRP3 — белок криопирин, важный для врожденного иммунного ответа.

Способствует секреции провоспалительных цитокинов: IL-1β и IL-18. Инфламмасома — это такой многобелковый комплекс, отвечающий за активацию воспалительного ответа. Пироптоз ограничивает размножение внутриклеточных патогенов. А их секреция, в свою очередь, вызывает пироптоз — это такой вид программируемой клеточной гибели, при котором мембрана клетки разрывается и все ее содержимое выливается наружу.
Вот пироптоз-то и есть тот самый важный процесс врожденного иммунитета, о котором мы говорили.

А вот так: уровень связанных с ним инфламмасом повышается после инфаркта миокарда, при атеросклерозе, ишемической болезни сердца, диабетической кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности и гипертонии (Bullón et al., 2017; Liu, Zeng, Li, Mehta, & Wang, 2017). Теперь надо объяснить, как ген NLRP3 связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ну и вообще, маркеры воспаления связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Более того, NLRP3 у старых мышей увеличивала мышечную силу и выносливость и предотвращала возрастное увеличение количества миопатических волокон (McBride et al., 2017). Ранее уже было показано, что генетическая делеция (потеря участка хромосомы с геном) NLRP3 у мышей улучшает их состояние здоровья путем ослабления множественных возрастных дегенеративных изменений (Youm, 2013).

И в работе, о которой мы тут говорим, ученые поставили задачу определить, может ли нокаут гена NLRP3 влиять на продолжительность жизни и потенциально предотвращать старение сердца. А вот роль воспаления NLRP3 в продолжительности жизни и старении сердца была не изучена.

Честно говоря, список этих маркеров вызвал у меня чувство глубокого удовлетворения, потому что я бы и сам все это измерил. Для этого они провернули эксперимент, в котором измерили мышам много разных маркеров.

Вот эти маркеры:

  • толерантность к глюкозе натощак. Мыши голодали ночью 16 часов, а потом им вкалывали в брюшную полость глюкозу из расчета 1 г/кг;
  • лептин, адипонектин, IGF‐1 в сыворотке крови;
  • сывороточные биомаркеры: глюкоза, триглицериды, холестерин, мочевая кислота, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза и креатинкиназа;
  • электрокардиография.

И вот что у них получилось:

  • У мышей NLRP3 — / — (с отключенным геном NLRP3) по сравнению с контрольной группой животных была увеличена средняя продолжительности жизни на 34% и максимальная продолжительности жизни на 29%.
  • Контрольные мыши к 24 месяцам оказались более лысые, чем экспериментальные.
  • Экспериментальные были более толерантны к глюкозе.
  • Уровни глюкозы в крови и циркулирующего IGF‐1 были снижены у молодых и старых NLRP3−/− мышей, что указывает на то, что их чувствительность к инсулину была выше, чем у контрольных.
  • Лептин у молодых и старых NLRP3−/− был примерно на том же уровне, что и у контрольных, но вот отношение лептина к адипонектину с повышенным уровнем адипонектина было ниже у старых NLRP3−/− мышей. Лептин — это регулятор веса, не изменился, и ладно. Масса контрольных и экспериментальных мышей и количество потребляемой ими пищи тоже не различались. Но вот дисбаланс отношения лептина к адипонектину ассоциирован с ССЗ, метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени.
  • Уровень липидов в плазме крови был ниже у NLRP3−/− старых мышей.
  • Уровни активной каспазы 1 и IL-1β были выше у старых контрольных мышей по сравнению с мышами NLRP3 — / — .
  • Повышенные уровни TNF‐α, IL-6 и IL-8 наблюдались примерно одинаково и у контрольных, и у NLRP3 — / — мышей. Это показывает, что потеря NLRP3 не влияла на возрастное увеличение других воспалительных путей.
  • Масса сердца была выше у диких мышей контрольной группы по сравнению с мышами NLRP3 — / -. Гипертрофия сердца, измеренная по толщине стенки левого желудочка, была значительно увеличена у старых диких мышей по сравнению с мышами NLRP3 — / -

Электронный микроскопический анализ показал, что количество накопленных аутофагосом было уменьшено в сердцах у старых мышей NLRP3 — / — . Это объясняется тем, что ингибирование NLRP3 вызывало улучшение качества аутофагии в сердце при старении. Полученные данные показывают, что нокаут гена NLRP3 предотвращал многие возрастные изменения в сердце, сохранял функцию сердца у старых мышей, увеличивая продолжительность жизни.

В разделе Discussions авторы говорят, что увеличение толерантности к глюкозе, снижение соотношения лептина и адипонектина, а также регуляция дислипемии связаны с общими путями, такими как IGF-1, PI3K/AKT/mTOR, также замешаны аутофагия и внутриклеточные уровни NAD+. Тут еще одна важная деталь. Роль IGF-1 противоречива, но авторы работы пишут, что низкие уровни IGF-1 в сыворотке являются конечным продуктом снижения передачи сигналов инсулин / IGF-1, что, как известно, продлевает жизнь как у беспозвоночных, так и у позвоночных (Finkel, 2015). У старых NLRP3 -/- мышей был низкий сывороточный уровень IGF-1.

Какой из нее можно сделать вывод? Чему же нас учит эта работа?

Авторы померили много чего, поэтому и выводы могут быть разными.

Ведь TNF‐α, IL-6 и IL-8 не различались у контрольных и экспериментальных мышей. Например: в развитии ССЗ большую роль играет воспаление, но не абы какое, а такое, в котором замешан пироптоз.

Прям бери панель биомаркеров и как можно больше измеряй, результат будет интересным.
Или такой: с генами вечно так — один отрубишь, вся система поедет. Или такой: все упирается в инсулин и IGF-1.
Или такой: в любой непонятной ситуации измеряй как можно больше маркеров, даже если тебе кажется, что пироптоз, толерантность к глюкозе, и соотношение лептин/адипонектин не имеют ничего общего. Нет, ну правда: кто бы мог подумать, что пироптоз, то есть способность клетки разорваться и разлить свое содержимое по близлежащему межклеточному матриксу, как-то связан со старением, да еще и через глюкозу? И чтобы разобраться, куда она поедет, надо обязательно составлять карты генов, наполнять базы данных и изучать, как эти гены соотносятся.

Гены не работают поодиночке. Тут давайте поподробнее. И самая засада в том, что мы очень плохо видим, что на что влияет. Они там все повязаны друг на друга, один регулирует другой, эффект бабочки. Нам нужна карта, руководствуясь которой, мы могли бы легко найти путь из пункта А в пункт Б. Мы тыкаемся как слепые котята, в надежде найти нужные терапевтические мишени. Б — это бессмертие))

Именно поэтому мы начали делать нашу базу всех вот таких генов связанных с увеличением продолжительности жизни: open-genes.ru

Наша задача — установить множество взаимосвязей, играющих решающую роль в возможном увеличении продолжительности жизни человека.

Вот вам полный текст статьи, которую мы здесь обсуждали, для раздумий.

Батаева, А. Д. Ржешевский, М.Батин.

Теги
Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Кнопка «Наверх»
Закрыть