Hi-Tech

Cемь вопросов о старении человека и ответы на них от SENS Research Foundation

Исследователи делят причины старения человека на семь типов и ищут способы от них избавиться.

В закладки

Аудио

Цель SENS — создание стратегии пренебрежимого старения, то есть системы периодического устранения ущерба, который наносят здоровью человека возрастные изменения. SENS Research Foundation (Strategies for Engineered Negligible Senescence Research Foundation) — некоммерческая организация, которая занимается исследованиями в области сохранения и восстановления клеток и тканей человеческого тела.

Прагматичный подход предполагает, что практичнее добавлять «не годы к жизни, а жизнь к годам», повышая качество жизни человека в пределах отпущенного ему срока. В настоящее время существует два разных видения перспектив продления человеческой жизни — прагматичный и революционный.

Сторонники прагматичного подхода утверждают, что продолжительность жизни человека имеет предел около 115 лет и этот предел не изменился за последние годы (Ян Вийг).

Революционный подход предполагает радикальное продление жизни, фактическое омоложение методами регенеративной медицины (Обри Ди Грей) и даже физическое бессмертие (Рэй Курцвейл).

Леонид Гаврилов

эксперт в области биогеронтологии и биодемографии старения, научный сотрудник исследовательского центра NORC при Университете Чикаго, США

Территориально SENS расположена в городе Маунтин-Вью, Калифорния. Организация SENS, исследующая революционный подход к продлению жизни, основана в 2009 году специалистом в области старения организмов (геронтологом) Обри ди Греем совместно с Майклом Коупом, Джеффом Холлом, Сарой Марр и Кевином Перроттом.

SENS Research Foundation’s Mountain View Lab Страница в Facebook

По мнению SENS, чтобы достичь бессмертия, нужно сосредоточиться на повреждениях организма и устранять их раньше, чем они приведут к старению.

Участники SENS признают, что после применения каких-либо методов восстановления метаболические процессы продолжат наносить организму ущерб: биотехнологии омоложения не являются одноразовыми, и их необходимо применять регулярно, чтобы сохранить молодость.

Тогда станет возможным постоянное восстановительное лечение, способное отсрочить возрастные заболевания. Точно так же, как автомобилям нужно регулярно менять масло и свечи зажигания, чтобы обеспечить их бесперебойную работу, люди должны будут посещать клиники омоложения.

С сайта SENS

Авторы этой книги — доктор Обри де Грей и научный писатель Майкл Рей. Вся стратегия SENS — от видов повреждений ткани до видов биотехнологий омоложения — подробно описана в книге Ending Aging. Далее расскажем о семи типах ущерба, которые выделяет SENS, и о способах, которыми исследователи этой организации и другие учёные учатся смягчать или нивелировать этот ущерб.

Семь видов ущерба

Каждый из этих классов по-своему делает тело человека хрупким и способствует развитию различных заболеваний. В основе идеологии SENS — уверенность в том, что существует не более семи классов клеточных и молекулярных повреждений, которые в итоге становятся причиной смерти человека.

Для каждого основного класса повреждений существует прототип стратегии его устранения на основе научных разработок. Второе фундаментальное утверждение SENS заключается в том, что человечеству уже известно, как предотвратить атрофию тканей, восстановить стареющие клетки, доставить лекарство в конкретную точку любого органа.

Introduction to the SENS damage repair model

Потеря клеток и атрофия тканей

Иногда повреждённые клетки восстанавливаются, но часто они разрушаются, становятся нефункциональными и перестают делиться (старение) или разрушают сами себя (апоптоз) для защиты организма от последствий их дисфункции. Со временем наши клетки повреждаются из-за травм, токсинов в окружающей среде, стресса и других факторов.

Это приводит к потере мышечной силы, плохому восстановлению после травм и потере мышечной массы, известной как саркопения — одна из причин слабости пожилых людей. В течение жизни долгоживущие ткани, такие как мозг, сердце и скелетные мышцы, постепенно теряют клетки, и их функция нарушается.

Иммунная система тоже страдает: тимус (вилочковая железа, в которой зреют клетки иммунной системы) постепенно сокращается и теряет способность вырабатывать иммунные клетки. Мозг также теряет нейроны, что приводит к ухудшению когнитивных функций и деменции, а также к болезни Паркинсона.

Это позволит восполнять иммунную систему, восстанавливать повреждения, вызванные нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, и восстанавливать органы. Чтобы организм человека не страдал от потери клеток и атрофии тканей, необходимо найти возможность производить клетки разных типов и компенсировать возрастные потери.

В целом, это направление широко исследуется и финансируется. В 2017 году учёные из Корнеллского университета открыли инновационный метод получения неограниченного количества здоровых клеток крови из других клеток, которые покрывают изнутри кровеносные сосуды.

Раковые клетки

Мутации — результат прямого повреждения ДНК, а эпимутации — это повреждения «строительных лесов» ДНК, которые управляют экспрессией генов (процессом, в ходе которого наследственная информация от гена преобразуется в РНК или белок). С возрастом в генах человека накапливается два типа повреждений: мутации и эпимутации. Наиболее распространённой формой клеточной неисправности является неконтролируемый рост, более известный как рак. Обе формы повреждения приводят к ненормальной экспрессии генов, что приводит к неправильной работе клетки.

Когда раковые клетки начинают бесконечно делиться, они имеют ограниченный запас теломер, но в ходе мутаций может активироваться механизм работы теломеразы (фермента, добавляющий повторяющиеся последовательности ДНК) или альтернативный механизм удлинения теломер (АЛТ).

SENS работает в наименее финансируемом направлении: занимается разработкой и анализом препаратов, которые смогут разрушать клетки, использующие АЛТ. Рядом компаний уже много лет разрабатывается и тестируется терапия, подавляющая теломеразу.

OncoSENS - Stopping Cancer at the Starting Line

Митохондриальные мутации

В отличие от остальной части клетки, митохондрии имеют свою собственную ДНК, известную как мтДНК, которая находится вне ядра клетки, где хранятся остальные наши гены. Митохондрии преобразуют питательные вещества из пищи в энергию, которая обеспечивает клеточную функцию (АТФ).

Свободные радикалы могут повреждать части клетки, включая мтДНК, которая из-за своей непосредственной близости к источнику свободных радикалов очень уязвима для этих разрушительных ударов. Проблема в том, что митохондрии также генерируют побочные продукты, например, свободные радикалы. Хуже того, эти повреждённые мутантные митохондрии переходят в ненормальное метаболическое состояние, генерируют большое количество отходов, которые клетка не может утилизировать. В результате этого митохондрии могут перестать продуцировать АТФ.

Решение этой проблемы состоит в том, чтобы перенести мтДНК в клеточное ядро, где она будет лучше защищена от свободных радикалов.

MitoSENS - Preventing Mitochondrial Aging

Затем в сентябре 2016 года были опубликованы результаты этих исследований. Исследовательский фонд SENS успешно собрал средства для проекта MitoSENS на Lifespan.io ещё в 2015 году.

В настоящее время исследователи стандартизируют этот процесс, чтобы на его основе можно было выстроить терапию. Благодаря поддержке сообщества проекту MitoSENS удалось перенести не один, а два митохондриальных гена в ядро клетки — впервые в мире.

Клетки, устойчивые к смерти

Тем не менее, с возрастом клетки всё реже могут утилизировать себя таким образом, и они входят в состояние, известное как старение. Наши клетки имеют встроенный механизм безопасности, известный как апоптоз, позволяющий им разрушать себя, когда они повреждены или дисфункциональны.

Эти же провоспалительные сигналы блокируют активность стволовых клеток и препятствуют восстановлению тканей. Стареющие клетки не поддерживают ткани, частью которых они являются; вместо этого они посылают воспалительные сигналы, которые отравляют их здоровых соседей, заставляя их тоже стареть.

Препараты, которые удаляют стареющие клетки, известны как сенолитики. Решение этой проблемы заключается в периодическом удалении стареющих клеток. К ним проявляют большой интерес крупные инвесторы: например, Джефф Безос из Amazon профинансировал первые клинические испытания сенолитиков на людях, которыми занимаются Unity Biotechnology.

Исследовательский фонд SENS также работает над совместным проектом с Институтом Бака по изучению стареющих клеток, уделяя особое внимание стареющим клеткам иммунной системы.

Внеклеточная матрица жёсткости

Эти белки отвечают за эластичность тканей, таких как кожа и стенки кровеносных сосудов, а также за прозрачность хрусталика глаза. Большая часть структурных особенностей организма состоит из белков, которые создаются в раннем возрасте. Но сахар в крови и другие молекулы вступают в реакцию с этими структурными белками и связываются с ними, создавая слитые сшивки.

В случае артериальной стенки сшитый коллаген препятствует тому, чтобы артерия вовремя сгибалась с пульсом, приводя к гипертонии и повышению кровяного давления. Сшивки связывают соседние белки вместе, нарушая их движение и функцию.

Исследовательский фонд SENS предлагает найти способы разрушения этих сшивок, чтобы восстановить движение структурных белков и, таким образом, обратить вспять последствия их образования.

Сейчас исследователи занимаются поиском антител и ферментов, которые смогут разрушать глюкозу и другие соединения, образующие сшивки. Благодаря финансированию Исследовательского фонда SENS, исследователям Йельского университета удалось наладить дешёвое производство глюкозопана (вещества, которое участвует в образование сшивок).

Внеклеточные агрегаты

Этот внеклеточный мусор, известный как амилоид, бывает разных типов. Произведённые в клетке «неправильные» белки обычно разрушаются внутри клетки, но не всегда — и с возрастом они накапливаются вне клетки. Амилоиды способствуют развитию заболеваний мозга, связанных с болезнью Альцгеймера, Паркинсона и другими, а также диабета второго типа и старческого сердечного амилоидоза.

Проектом, который SENS Research Foundation финансировал в UT Houston в лаборатории Судхира Пола, теперь занимается компания Covalent Biosciences. Одно из решений этой проблемы — удаление этих агрегатов из мозга и других областей тела с помощью специализированных антител, которые нацелены на них.

Фокса и должна быть способна очищать различные типы амилоидов, включая те, которые связаны с болезнью Альцгеймера, Паркинсона и амилоидозом. Также в настоящее время разрабатывается ряд альтернатив, таких как система GAIM, которая была профинансирована Фондом Майкла Дж. Система нацеливания белка AdPROM также перспективна для избирательного расщепления непригодных белков для лечения возрастных заболеваний.

Внутриклеточные агрегаты

Клетки имеют ряд систем для разрушения нежелательных материалов; лизосома является одним из них. Со временем белки и другие компоненты наших клеток изнашиваются. Это становится проблемой для клеток, которые должны сохраняться в течение всей жизни, таких как сердечные и нервные клетки. Однако иногда компоненты сливаются друг с другом так хорошо, что даже лизосома не может их разрушить.

Макрофаги поглощают эти токсичные материалы и отправляют их в лизосому для утилизации и переработки. Например, при болезнях сердца макрофаги должны удалять токсичные побочные продукты холестерина для защиты наших артерий.

Со временем количество этих дисфункциональных макрофагов увеличивается и образует бляшки, связанные с атеросклерозом. Но со временем их лизосомы наполняются токсичными материалами, которые они не могут разрушить, что в конечном итоге убивает их или обездвиживает, оставляя встроенными и дисфункциональными в стенке артерии.

Решение, предложенное Исследовательским фондом SENS, состоит в том, чтобы найти новые ферменты, которые могут переваривать эти нерастворимые отходы.

LysoSENS - Reversing Heart Disease

С 2013 года Ichor Therapeutics использует технологию SENS Research Foundation для продвижения способа дегенерации жёлтого пятна с помощью терапии, которая удаляет производное витамина А, которое накапливается в глазу и вызывает слепоту.

Критика SENS

Не выглядит она и чрезмерно оптимистичной — каждой проблеме посвящены частные исследования, иногда единичные, которые ищут способы избавления человеческого организма от возрастного ущерба многие годы. Без высоких компетенций в области геронтологии и биотехнологий воспринимать логику SENS довольно просто.

Например, внушительный список учёных из Университета Вашингтона, Массачусетского университета и других, составили подробное критическое письмо в адрес Обри ди Грея и его последователей, в котором назвали тезисы организации SENS научно неподтверждёнными и даже лженаучными. Но в научном сообществе тезисы SENS часто оцениваются критически.

Но я также считаю, что прежде чем говорить о вмешательстве, необходимо найти способ ощутимого измерения скорости старения и определить цели вмешательства. Я думаю, что Обри Ди Грей — очень хорошо эрудированный эксперт по стратегии исследований. Нам нужен ИИ для отслеживания старения на каждом уровне.

Алекс Жаворонков

Ph.D., соучредитель и исполнительный директор компании-разработчика лекарств от рака и старения Insilico Medicine, директор Исследовательского фонда биогеронтологии и основатель Международного объединения исследователей старения

Принципиально вроде бы понятно, как бороться с каждым из механизмов старения, с этим спорить не буду, но есть два возражения:

Как редактировать геном тоже «вроде бы понятно». 1. Но реально отредактировать геном взрослого человека во всех его 100 трлн клеток, чтобы получилась ниндзя-черепашка, скорее всего, нельзя.

Не факт, что даже устранив все семь причин старения, человек останется молодым, как Горец после 400 лет в горах Шотландии. 2. Чтобы доказать, что устранив эти семь причин, мы остановим старение, нужно устранить их, а пока это звучит так же, как подмести весь песок в пустыне. По крайней мере, такая возможность ничем не доказана.

Антон Чугунов

биофизик, старший научный сотрудник Института биоорганической химии РАН и главный редактор научно-популярного портала «Биомолекула»

Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Кнопка «Наверх»
Закрыть