Главная » Хабрахабр » Борьба со старением: cенолитики и заместительная терапия стволовыми клетками

Борьба со старением: cенолитики и заместительная терапия стволовыми клетками

В данной статье мы попробуем рассмотреть два механизма старения и подходы к их терапии – сенесцентные клетки (ещё их называют дряхлыми) и их уничтожение; а также стволовые клетки и их восстановление и пополнение. Возможно борьба с дряхлыми клетками и увеличение пула стволовых клеток – дополняющие друг друга подходы, которые могли бы давать кумулятивный результат. Кроме того, подобные терапии сейчас находятся на переднем крае исследований, какие-то уже применяются в больницах, но большинство войдет в практику в ближайшие годы.

Сенолитики – убийцы дряхлых клеток

В одном из предыдущих обзоров мы подробно рассказали о сенесцентных клетках и том как ученые обнаружили эти дляхлые клетки. Но если говорить коротко, то эти клетки возникают после повреждений, в том случае, если клетка не смогла повреждения залечить, и при этом одновременно не смогла запустить процесс апоптоза и уничтожить себя.

На сегодняшний день, лучшим подходом к блокированию этого механизма старения считается убийство сенесцентных клеток, ведь даже в старом организме их мало, и никакие важные функции при этом не потерются. Дряхлая клетка не может делиться, плохо выполняет свои функции, а самое неприятное, что она выделяет сигнальные вещества, которые способствуют тому, чтобы окружающие клетки тоже становились дряхлыми. Для удаления таких клеток были разработаны специальные препараты, получившие название «сенолитики» (от senile – дряхлый и lytic – разрушающий).

Тогда Джеймс Киркленд и его коллеги провели удивительный по своей сложности и элегантности эксперимент. Начало этим исследованиям было положено в 2011 году. Они разработали линию специально модифицированных трансгенных мышей INK-ATTAC (INK-linked apoptosis through targeted activation of Caspase).

Белок p16 Ink4a проявляет свою активность именно в дряхлых клетках, блокируя возможность клеток к делению. Клетки этих грызунов были подвержены апоптозу, клеточному самоубийству, связанному с белком p16 Ink4a и целенаправленной активацией каспазы. Активация же каспазы, инициирующей апоптоз, происходила после введения мышам специального препарата AP20187. И потому апоптоз имел целенаправленное «сенолитическое» действие, не затрагивая нормальных клеток.

Кроме того, задержка в конце жизни ослабляла прогрессирование уже установленных возрастных расстройств. Результаты этих работ показали, что удаление сенесцентных клеток из организма задерживало развитие возрастных патологий: «В жировой ткани, скелетных мышцах и клетках глаз, в которых p16 Ink4a способствует приобретению возрастных патологий, удаление p16 (Ink4a)- экспрессирующих клеток задерживало началопатологических процессов. Эти данные указывают на то, что клеточное старение причинно связано с созданием патологий, связанных с возрастом, и что удаление стареющих клеток может предотвратить или замедлить дисфункцию ткани и продлить здоровье.»


Джеймс Киркланд MD, PhD

После этого Джеймс Киркленд стал настоящим лидером в изучении сенолитиков, и фактически монополизировал эту область исследований на следующие пять лет, постоянно публикуя в лучших журналах мира все новые молекулы с сенолитической активностью.

В центре внимания их работы был белок DBC1 (Deleted in Breast Cancer 1), который регулирует несколько ядерных белков, включая известный ген-регулятор старения SIRT1. В 2014 году учёные описали один из механизмов, который регулирует клеточное старение и может быть использован в терапии сенесцентности. Известно, что рацион с повышенным содержанием жиров усиливает экспрессию DBC1, снижая экспрессию SIRT1 в печени и приводя к её поражению, стеатогепатиту. изменяет активность в различных тканях: при снижении экспрессии DBC1 увеличивается активность SIRT1 и наоборот.

Преадипоциты мышей с нокаутом гена DBC1 после 12 недель питания с высоким содержанием жиров, проявляли меньше признаков клеточного старения. Кроме этого, известно, что белки SIRT1 могут подавлять клеточное старение. Эти вещества, как раз тот самый набор вредных молекул которые заставляют стареть все близлежащие клетки. У них были более низкие уровни участвующих в остановке цикла p16 Ink4a, а также маркеров связанного со старением секреторного фенотипа (SASP): MCP-1, TNF-α и IL-6.

Кроме того, в преадипоцитах было зафиксировано меньшее количество γ-H2AX, известного маркера повреждения ДНК.


Механизм взаимодействия генов DBC1 и SIRT1, и то на что направлена терапия

Кроме того, было обнаружено, что подавление DBC1 ещё и благотворно сказывается на активации системы репарации ДНК после повреждений. В 2017 году в лучшем научном журнале Science вышла статья учёных из Гарварда, описывающая способ подавления DBC1 путем введение мышам никотинамидного мононуклеотида (NMN). Кстати, в природной форме фермент NMN, который вводили мышам, содержится в брокколи.

Поэтому ученые продолжали акцентировать главный фокус исследований на подавление белка p16 (Ink4a). При этом важно понимать, что в некоторых случаях перевод клетки в состояние дряхлости, которое делает белок DBC1 может препятствовать перерождению клетки в опухоль.

Им была комбинация двух веществ: дазатиниба, противоопухолевого средства направленного действия, и кверцетина, флавоноида с антиоксидантными и противовоспалтельными свойствами. Именно для убийства клеток с этим маркером были обнаружены первый сенолитический препарат.

В итоге дазатиниб и кверцетин показали наилучший результат. В ходе исследования учёные протестировали 46 потенциальных препаратов, нацеленных на активацию клеточного самоубийства, апоптоза, в стареющих клетках.

Кверцитин и Дазатиниб

Вначале комбинацию из этих препаратов (дазатиниба 5 мг/кг и кверцетина 50 мг/кг) при давали перорально старым мышам в возрасте 24 месяцев. Через 5 дней в преадипоцитах и эндотелиальных клетках наблюдалось снижение уровней маркеров клеточного старения, особой формы бета-галактозидазы (SA-βgal) и мРНК гена р16.

Затем учёные проверили действие дазатиниба и кверцетина на мышиной модели ускоренного старения. Кроме этого, у старых мышей наблюдалось улучшение сердечно-сосудистой и физической функций. В целом наблюдалось уменьшение и ослабление признаков старения этой модели (искривление позвоночника, тремор, недержание мочи, нарушение походки, паралич задней конечности и др.) и расширение здорового периода жизни. Введение сенолитика таким мышам приводило к уменьшению экспрессии маркеров старения в нескольких тканях. Также дазатиниб и кверцетин удаляли сенесцентные клетки из облучённых радиацией тканей.

Все полученные данные позволили заявить, что «сенолитики могут в будущем использоваться для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний, старческой астении, а также при замедленном выздоровлении или дисфункции после химиотерапии или радиации, нейродегенеративных расстройствах, остеопорозе, остеоартрите, других заболеваниях костей и суставов, и неблагоприятных патологий, связанных с хронологическим старением»

Лечение грызунов дазатинибом и кверцетином улучшало фракцию выброса сердца и повышало реактивность сосудов у старых мышей после одного, 3-дневного курса лечения. Последующие исследования подтвердили и расширили полученные данные о сенолитических свойствах дазатиниба и кверцетина.

Дазатиниб и кверцетин улучшали легочную функцию и уменьшали легочный фиброз в мышиной модели идиопатического легочного фиброза, снижали стеатоз печени, вызванный рационом с высоким содержанием жира и уменьшали остеопороз у старых мышей. Также их введение снижало кальцификацию сосудов и улучшало состояние сосудов при гиперхолестеринемической диете с высоким содержанием жиров. В мышиной модели прогероидного синдрома человека дазатиниб и кверцетин снижали хрупкость, остеопороз, потерю гликозаминогликанов в межпозвонковых дисках и спондилез.

Комбинация дазатиниба и кверцетина улучшили физические показатели у пожилых людей, больных идиопатическим легочным фиброзом.
Навитоклакс Недавно, в январе этого года, были опубликованы результаты первого открытого пилотного исследования сенолитиков на людях.

Навитолакс является ингибитором белков семейства Bcl-2, которые участвуют в регуляции апоптоза, и проходит клинические испытания в качестве противоопухолевого препарата. В 2016 году Киркленд с коллегами представили ещё один потенциальный сенолитический препарат, навитоклакс (ABT263). Он действовал как сенолитик на клетки эндотелия пупочной вены человека (HUVEC), легочные фибробласты человека (IMR90) и мышиные эмбриональные фибробласты (MEF), но не оказывал сенолитического влияния на человеческие преадипоциты. Выяснилось, что навитолакс, подавляя активность белков Bcl, стимулировал апоптоз в некоторых старых клетках.

Пероральное введение навитолакса облученным и стареющим мышам эффективно удаляло сенесцентные клетки, в том числе стареющие гемопоэтические стволовые клетки костного мозга и мышечные стволовые клетки. В том же году другая группа учёных описала действие навитолакса в опытах с нормально стареющими и подвергнутыми радиационному облучению грызунами. Таким образом, сенолитические препараты могут представлять собой новый класс средств против старения и смягчающих воздействие радиации». Авторы сделали такой вывод из своего исследования: «Наши результаты показывают, что селективная очистка сенесцентных клеток с помощью фармакологического агента полезна частично благодаря омоложению старых стволовых клеток различных тканей.

Навитолакс удалял стойкие к апоптозу миофибробласты, которые участвовали в формировании фиброза, в мышиной модели склеродермии (аутоиммунном заболевании, характеризующемся мультиорганным фиброзом). В 2017 году была продемонстрирована способность навитолакса оказывать влияние на развитие фиброза.

Токотриенолы

Также за три последних года было подробно описано сенолитическое действие токотриенолов, химических веществ из семейства витаминов Е. Долгое время токотриенолы находились в тени других химических веществ этого же семейства, токоферолов, и их активное изучение началось совсем недавно. Как оказалось, токотриенолы располагают большим потенциалом в борьбе с различными заболеваниями и старением. Они обладают выраженной антиоксидантной и нейропротекторной активностью.

Также токотриенолы могут помочь предотвратить уменьшение костной массы, связанное с остеопорозом, и возникновение язвы желудка и гастритов на фоне стресса. Была показана их способность оказывать защитное действие на нейроны и смягчать симптомы болезни Паркинсона. Кроме этого, токотриенолы оказывали профилактическое действие на развитие сердечно-сосудистых патологий и имели противоопухолевые свойства, стимулируя апоптоз в раковых клетках.

Для чего был проведён целый ряд исследований, показавших их сенолитическую эффективность. Это их последнее свойство, индукция апоптоза, и позволило учёным рассматривать токотриенолы в качестве потенциальных сенолитиков. Исходя из всего вышеописанного, выглядит совсем не случайным то, что в названии одной из научных статей токотриенолы обозначены как «витамин 21 века» с большими клиническими возможностями.

Пожалуй, не будет большим преувеличением сказать, что токотриенолы обладают одним из самых значительных потенциалов в качестве сенолитических средств.

Hsp90 принадлежит к семейству белков теплового шока. Ещё одним классом сенолитиков, обнаруженных Д.Кирклендом и его коллегами, стали ингибиторы белка Hsp90 (Heat shock protein 90). shaperon – няня), участвуя в фолдинге (сворачивании в правильную структуру), деградации и стабилизации белка, исправляя ошибки в белковой структуре. Они выполняют в организме функцию шаперонов (от франц.

Кроме защиты жизненно важных белков, Hsp90 поддерживает белки, участвующие в канцерогенезе – он стабилизирует сразу несколько нестабильных онкогенных факторов, таких, как мутантные EGFR, BRAF и HER2, а также некоторые антиапоптотические факторы, мешая удалению «испорченных» клеток. Но, как это часто бывает, Hsp90 присуща в организме двойная роль: полезная и не очень.

Механизм, посредством которого ингибиторы Hsp90 удаляли старые клетки, включал в себя воздействие на активированную форму протеинкиназы AKT, которая подавляет апоптоз, влияя на MTOR, NF-kB, Foxo3a и другие сигнальные пути в раковых и старых клетках. Кикрленд с коллегами обнаружили, что ингибиторы (то есть подавители активности) белка Hsp90 (гелданамицин, танеспимицин, 17-DMAG и др.) имеют также и сенолитические свойства.

По мнению авторов исследования, их результаты показывают, что белок HSP90 является действительной молекулярной мишенью для уничтожения сенесцентных клеток. Введение трансгенным мышам с ускоренным старением одного из ингибиторов Hsp90, 17-DMAG, смягчало и отстрачивало возникновение сразу нескольких присущих им возрастных симптомов: кифоз, дистонию, тремор, плохое состояние шерсти, атаксию, расстройство походки и пр.

Кирклендом и его командой. Ну, и наконец, одно из последних открытий на «сенолитическом фронте» – сенолитик физетин, представленный в сентябре этого года всё тем же Д. Физетин – известный флавоноид, содержащийся во многих овощах, фруктах и ягодах (огурцах, клубнике, хурме, винограде, луке и др.).

Всего было проанализировано 10 флавоноидов. Задачей этого исследования, по словам авторов, было идентифицировать ещё один флавоноид, с более сильными сенолитическими свойствами, чем кверцетин. Затем его исследовали на животных. В сенесцентных мышиных эмбриональных фибробластах и в фибробластах человека физетин наиболее эффективно понижал уровни маркеров клеточного старения.

Также наблюдалось снижение экспрессии p16 Ink4a, p21 Cip1 и факторов SASP в CD3 + T-клетках периферической крови, типе клеток, который демонстрирует устойчивое увеличение экспрессии p16 INK4a у старых людей. У прогероидной мышиной модели введение физетина значительно уменьшало экспрессию маркеров клеточного старения во всех тканях. Кроме того, физетин уменьшал окислительный стресс в печени, действуя как антиоксидант и увеличивая уровни ещё одного антиоксиданта, внутриклеточного глутатиона.

Авторы работы с большим энтузиазмом описывают своё открытие: «Наши результаты показывают, что физетин нацелен на множественные, но не на все типы стареющих клеток в организме. У нормально стареющих старых мышей физетин также снижал маркеры клеточного старения, но, самое главное – вызывал увеличение продолжительности жизни грызунов. Это приводит к улучшению гомеостаза тканей и уменьшению множественных возрастных патологий, что согласуется с воздействием на фундаментальный процесс старения. Кроме того, уменьшая процент стареющих клеток, физетин уменьшает экспрессию маркеров старения в нескольких органах.

Точно также физетин уменьшает маркеры воспаления и окислительного стресса». Тот факт, что физетин уменьшил долю стареющих T и NK-клеток, может помочь усилить положительные эффекты физетина, поскольку здоровые иммунные клетки важны для очистки стареющих клеток. Учитывая, что физетин является натуральным продуктом, который содержится в продуктах питания и для него не было обнаружено неблагоприятных побочных эффектов, авторы исследования предполагают, что физетин может в скором времени использоваться и в лечении людей.

И совсем недавно, в ноябре этого года, британские учёные представили ещё два потенциальных сенолитика: антибиотики рокситромицин и азитромицин, которые нацелены на стареющие человеческие фибробласты.

Как показали опыты с модифицированными грызунами INK-ATTAC (о которых мы упоминали в самом начале), очистка организма от части старых клеток путем введения активирующего апоптоз препарата AP20187, увеличивала жизнь мышей по сравнению с контрольной группой на 17-35%. В свете всего вышесказанного выглядит вполне логичным, что удаление сенолитиками в пожилом возрасте накапливающихся сенесцентных клеток должно улучшать здоровье и увеличивать продолжительность жизни. Кроме этого, у грызунов сохранялась в норме функция сердца, почек и глаз, хорошая физическая активность и замедлялся опухолегенез. Снижение маркеров клеточного старения было зафиксировано сразу в нескольких тканях: в легких, сердце, почках, скелетной мускулатуре, селезенке.

Стволовые клетки

По нашему мнению, выглядит вполне логичным после терапии сенолитиками вторым этапом, помогающим восстановлению органов и тканей, проводить заместительную клеточную терапию стволовыми клетками. Стволовые клетки, использующиеся в клеточной терапии, бывают нескольких видов. Наиболее перспективной использование клеточной терапии может быть при лечении возрастных болезней костной ткани, при патологиях, плохо поддающихся медикаментозному лечению – сердечно-сосудистых и нейродегенеративных, а также при восстановлении иммунной функции. Рассмотрим коротко эти три направления клеточной терапии.

МСК открыты ещё полвека назад советскими учёными, Александром Фриденштейном и его коллегами. Наибольшим потенциалом в восстановлении тканей при сердечно-сосудистых заболеваниях, как сегодня считается, обладают мезенхимальные стволовые клетки (МСК).

Именно это их последнее свойство, открытое не так давно – способность дифференцироваться в различные виды клеток, – делает МСК наиболее подходящим инструментом в клеточной терапии. Они обладают своими характерными особенностями: способностью к симметричному и асимметричному делению, высокие пролиферационный потенциал и способность к адгезии, фибробластоподобная морфология, образование колоний в культуре и легко индуцируемая дифференцировка.

Несмотря на то, что они постоянно делятся в костном мозге их относительно немного, и они редко рассматриваются как инструмент для терапии старения. Другой мало применяемый тип стволовых клеток — это гематопоэтические стволовые клетки (ГСК), которые участвуют в формировании иммунной системы и кровитворении и содержатся только в костном мозге. Их типичная область применения — при пересадке костного мозга после операции.

Также МСК секретируют цитокины, необходимые для дифференцировки ГСК. В костном мозге недифференцированные МСК создают микроокружение для ещё одного вида стволовых клеток костного мозга – гемопоэтических стволовых клеток, продуцируя матриксные молекулы: фибронектин, ламинин, коллаген и др. В клеточной терапии

МСК используются по трём главным направлениям:

  1. поддержка кроветворения при совместной трансплантации с ГСК;
  2. замещение и восстановление функции поврежденных негемопоэтических тканей (кости, хряща, скелетных мышц, сердечной мышцы, нервной ткани, печени и др.);
  3. подавление иммунных конфликтов при аллогенной неродственной трансплантации и тяжелых аутоиммунных процессах.

Благодаря своей большой пластичности, МСК могут дифференцироваться в широкий дипазон клеток различных типов,: в поперечно-полосатые и гладкие мышечные клетки, в кардиомиоциты, в клетки костной и нервной ткани, печени, почек, поджелудочной железы, клетки иммунной системы и многие другие. Фактически речь идет о том, что в нашем костном мозге находится целая резервная больница стволовых клеток, готовых помочь при самых разных экстренных ситуациях. В экспериментах с животными было прослежено, как введённые в организм меченые МСК затем обнаруживались в клетках мозга, сердца и других органов. Характерной особенностью МСК является их преимущественное внедрение в ткани с очагами повреждения, что демонстрирует их регенеративный потенциал. Это актуально и для лечения болезней сердца, клетки которого после повреждений не обладают способностью к самостоятельной регенерации.

Если взять в качестве примера заболевания сердца, то выделяют несколько критериев, почему МСК пподходят для терапии инфарктов:

  1. способность клеток дифференцироваться в кардиомиоциты, содержать сократительные структуры;
  2. присутствие между клетками вставочных дисков со щелевыми контактами для проведения потенциалов возбуждения к пересаженным клеткам от кардиомиоцитов хозяина;
  3. отсутствие реакции отторжения;
  4. минимальные ишемические повреждения (шок, некроз, и апоптоз пересаженных клеток);
  5. способность пересаженных клеток к репарации поврежденного участка (замещение соединительной ткани и формирование полноценной биомеханической архитектоники сердечной ткани).

Установлены три основных механизма действия МСК, которые лежат в основе их благоприятного воздействия на сердце:

  1. уменьшение фиброза;
  2. стимуляция ангиогенеза;
  3. восстановление сократительной функции посредством приживления и стимуляции эндогенных стволовых клеток сердца.

Так, уже проведенные клинические исследования показали, что введение МСК пациентам после инфаркта миокарда улучшало функцию сердца (функцию левого желудочка), улучшало физическое состояние и снижало смертность [22-24].

Введение МСК сопровождается уменьшением апоптотических процессов в сердце и сокращением рубцов. Известно, что сердечные патологии сопровождаются гибелью кардиомиоцитов. Также проведённые работы показали, что МСК играют большую роль в процессах антиогенеза (образования новых кровеносных сосудов), которые чрезвычайно важны при восстановлении сердечной ткани.

За последние 15 лет были проведены целый ряд доклинических (на животных моделях) и клинических (на людях), показавших эффективность применения МСК при болезнях сердца. Кроме этого, трансплантация МСК стимулировала пролиферацию и дифференцировку эндогенных стволовых клеток сердца, которые участвуют в замене поврежденной ткани новой, способной к нормальному сокращению.

Установлено, что МСК могут преодолевать через гематоэнцефалический барьер и мигрировать к различным областям мозга. Ещё одним перспективным направлением использования МСК является терапия нейродегенеративных патологий, медикаментозного лечения большинства из которых сегодня не существует.

Под влиянием факторов микроокружения введённые МСК интегрируют в область повреждения, образуют многочисленные контакты с нейронами, приобретают нейрональный фенотип (экспрессия нестина, специфической енолазы, тирозингидроксилазы и т.д.) и функциональную активность дофаминергических нейронов. В экспериментальных исследованиях описано участие МСК в регенерации поврежденных структур головного мозга. МСК активируют процессы нейрогенеза, стимулируя нейрональные стволовые клетки субвентрикулярной зоны головного мозга, которые затем мигрируют, пролиферируют, дифференцируются и замещают погибшие дофаминергические нейроны. Также МСК оказывают нейропротекторное действие, дифференцируясь в клетки микроглии, которые осуществляют трофическую поддержку поврежденных тканей.

По оценкам учёных, сегодня можно выделить 3 основных результата исследований клеточной терапии при нейродегенерации:

  1. Терапия стволовыми клетками, вероятно, является единственным возможным методом лечения, который предлагает «лечение» для нейродегенеративных заболеваний.
  2. Структурные и функциональные улучшения, наблюдаемые у животных, нуждаются в дополнительных исследованиях. Долгосрочный клинический результат и безопасность терапии нейродегенеративных заболеваниц стволовыми клетками требует дальнейших исследований (ряд которых проходит прямо сейчас) .
  3. Из 4 типов самых распространённых нейродегенеративных заболеваний, имеется относительно больше доказательств для терапии стволовыми клетками при болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза по сравнению с болезнью Хантингтона и Альцгеймера.

За последние 10 лет было проведено целый ряд доклинических исследований на животных моделях, показавших благоприятное воздействие клеточной терапии на нейропатологии. Так, был продемонстрирован положительный терапевтический эффект от внутривенного введения человеческих МСК, выделенных из жировой ткани, трансгенным мышам с болезнью Альцгеймера. Чтобы проверить миграцию введённых МСК в мозг, исследователи пометили их флуоресцентными магнитными наночастицами.

После рассечения мозга на 5 отдельных областей (обонятельная луковица, гиппокамп, мозжечок, мозговой мозг, средний мозг и кору) были обнаружены флуоресцентные сигналы наночастиц во всех областях мозга, кроме обонятельной луковицы. Сигналы флуоресценции из органов, экстрагированных через 3 дня после трансплантации клеток, показали, что клетки распространились по всем органам, включая мозг.

Также было зафиксировано уменьшение количества амилоидных бляшек в мозге, снижение уровней бета-амилоида и концевого фрагмента предшественника амилоида и уменьшение апоптотических процессов в мозге. Позитивный эффект проявлялся в улучшении когнитивных способностей (обучение и память), ускорении эндогенного нейрогенеза и увеличении синаптической стабильности в головном мозге грызунов.

Итогом терапии было замедление развития двигательных расстройств, увеличение числа поясничных мотонейронов и факторов роста нейронов. В ещё одном исследовании учёные вводили МСК из жировой ткани мышам с моделированным боковым амиотрофическим склерозом.

У крыс с ротенон-индуцированной болезнью Паркинсона терапия стволовыми клетками вызывала иммуномодулирующие, противовоспалительные и нейротрофические эффекты. Исследование влияния клеточной терапии на лечение болезни Паркинсона проводилось на грызунах и обезьянах. Терапия МСК из жировой ткани в сочетании с аденовирусом, содержащим NTN и тирозингидроксилазу (TH) (Ad-NTN-TH), макакам-резус с моделью болезни Паркинсона приводило к нейропротекторным эффектам, уменьшению тремора и увеличению подвижности. В сыворотке крови грызунов увеличивались уровни трансформирующего фактора роста β, белка-хемоаттрактанта моноцитов и уровни допамина в головном мозге.

Эта ткань качестве источника МСК для трансплантации и тканевой инженерии. Эти результаты особенно важны, так как что жировая ткань в значительных количествах (до 300 мл и более) может быть получена под местной анестезией при сравнительно малоболезненной косметической липосакции, липоаспирации подкожного жира или путем эксцизии жировых отложений.

Для этих целей используется ещё один вид стволовых клеток костного мозга – гемопоэтические стволовые клетки (ГСК). Кроме рассмотренных выше сердечно-сосудистых и нейродегенеративных патологий, клеточная терапия имеет большой потенциал в восстановлении иммунной функции, которая, как известно, ухудшается с возрастом.

Кроме того ухудшение функций иммунитета с возрастом делает человека слабо защищённым со стороны разного рода инфекций, хуже очищает организм от старых клеток и может приводить к развитию аутоиммунных и воспалительных процессов. Иммунная система тесно переплетена с нервной и эндокринной системами осуществляя регуляцию всех процессов организма, в том числе внося огромный вклад в процессы старения. Всё это, естественно, сокращает продолжительность жизни и ускоряет старение.

Один из механизмов, который может поддерживать иммунную систему в хорошем состоянии – это трансплантация клеток костного мозга. Вполне логично предположить, что поддержание иммунитета в норме – одна из основных стратегией борьбы со старением. собственными) гемопоэтическими стволовыми клетками (HSC), которые были собраны у одного и того же человека в его юности и криоконсервированы в течение длительного периода. Концепция этого метода основана на усилении стареющей иммунной системы молодыми, здоровыми, аутологичными (т.е. Этот процесс называется аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (haHSCT). И по достижению пожилого возраста эти собственные стволовые клетки, введённые в организм, могут омолаживать иммунную систему и улучшать иммунные функции.

Ежёгодно в мире делается около 40 тыс. Сама трансплантация ГСК имеет уже полувековую историю и успешно применяется для восстановления иммунной функции при лечении онкологических и аутоиммунных заболеваний. Проведённые исследования показали, что трансплантированные ГСК включаются в гемопоэтические и иммунные функции реципиента, которые были облучены или химически иммунизированы при химиотерапии. трансплантаций ГСК, общее количество которых за всё время проведений достигло 1 млн. Пересаженные ГСК заселяют костный мозг, тем самым устанавливая полный набор клеток, необходимых для нормального иммунного и гематологического статуса пациента.

При этом при пересадке ГСК от постороннего донора требуется предварительно убить собственный костный мозг, что несомненно является вредной процедурой, которой можно избежать если донорор костного мозга и реципиент – один и тот же человек._

На основании имеющихся данных предполагается, что молодые аутологичные стволовые клетки, которые остаются криоконсервированными в течение длительного периода времени, будут эффективно впитываться в костный мозг одного и того же человека, сохраняя способность пролиферировать и дифференцировать. Что можно было ожидать от гетерохронной аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток? Свидетельством этому выступают исследования, показавшие, что при введении молодых ГСК пожилым индивидам, большинство трансплантированных клеток устойчиво вносят свой вклад в кроветворение в долгосрочной перспективе.

Что касается приобретенного иммунитета, то здесь трансплантированные ГСК и произведённые ими клетки могут иметь множество положительных эффектов, наример способствуя созданию новых клеток синтезирующих антитела. Со стороны врожденной иммунной системы ожидается, что трансплантированные ГСК с их здоровым «клеточным потомством» будут действовать благоприятно, присоединившись к старым клеткам врожденной иммунной системы. Положительные эффекты могут быть как количественными, так и качественными, что может привести к повышенной устойчивости к инфекциям и другим экологическим и внутренним патологическим проблемам иммунной системы.

Трансплантация ГСК может предотвратить или уменьшить возрастной клональный гемопоэз и некоторые другие возрастные отклонения, связанные как с прямой функцией ГСК, так и с работой других органов, например, печени и сердца. Относительно общего пула стволовых клеток, трансплантированные ГСК могут дополнить количество и улучшить качество старых ГСК, повысить их регенеративную способность и увеличить самообновление.

Так, в 2013 году было проведена работа по пересадке старым мышам (21,5 месяца) клеток костного мозга от молодых доноров (1,5 месяца), в количестве 150 × 10 6, что составляло 25% от общего количества клеток костного мозга мыши. Проведённые исследования на животных показали перспективность этого метода. В результате среднее время выживания, начиная с возраста 21,5 месяца, начало эксперимента, составляло +3,6 и + 5,0 (± 0,1) месяца для контрольной и экспериментальной групп соответственно, что соответствовало 39 ± 4% увеличение срока жизни экспериментальной группы над контролем.

Пациентам с агрессивной формой рассеянного склероза вместе с химиотерапией проводили трансплантацию ГСК для восстановления иммунной функции. В последние годы были получены положительные результаты использования трансплантации ГСК при лечении тяжёлого аутоиммунного заболевания – рассеянного склероза. По данным многоцентрового наблюдательного ретроспективного когортного исследования 2017 года, в котором приняли участие 281 пациент из 25 клиник в 13 странах, трансплантация ГСК предотвращала дальнейшее развитие рассеянного склероза и способствовала выживанию пациентов, что показывает эффективность действия трансплантации ГСК по восстановлению иммунной функции.

Хотя, вполне очевидно, что для применения ГСК в борьбе со старением нужны ещё дополнительные исследования, которые покажут эффективность и удостоверят полную безопасность этого метода.

Также стволовые клетки показали свои эффективные свойства в борьбе с фиброзом, что ещё более усиливает нашу надежду на клеточную терапию в борьбе со старением вообще и возраст-зависимыми патологиями в частности. В целом, все имеющиеся сегодня данные показывают довольно обнадёживающие эффекты заместительной клеточной терапии стволовыми клетками на смягчение и предупреждение тяжёлых патологий, сильно связанных со смертностью (сердечно-сосудистых и нейродегенеративных), и на восстановление функции иммунной системы. А соединение клеточной терапии с сенолитиками или сеноморфами (мы рассказывали коротко о них) по нашему мнению может показывать дополнительный хороший результат, убирая из тканей сенесцентные клетки и регенерируя ткани стволовыми.

Михаил Батин, Тимофей Глинин, Алексей Ржешевский.


Оставить комментарий

Ваш email нигде не будет показан
Обязательные для заполнения поля помечены *

*

x

Ещё Hi-Tech Интересное!

Ускоряем неускоряемое или знакомимся с SIMD

Есть класс задач, которые нельзя ускорить за счёт оптимизации алгоритмов, а ускорить надо. В этой практически тупиковой ситуации к нам на помощь приходят разработчики процессоров, которые сделали команды, позволяющие выполнять операции на большим количеством данных за одну операцию. В случае ...

Kонсенсус в Exonum: как он работает

ExonumTM — это наш открытый фреймворк для создания приватных блокчейнов. Сегодня мы расскажем, как работает его алгоритм консенсуса. Изображение: Bitfury Зачем нужны алгоритмы консенсуса Прежде чем перейти к рассказу о том, как устроен алгоритм консенсуса ExonumTM, поговорим о том, зачем ...