Хабрахабр

Биомаркеры старения. Панель Frailty. Часть 2

Мы продолжаем описание панели Frailty, см. предыдущий пост. Указанная работа — существенный шаг в создании диагностики старения. Что, в свою очередь, является центральной темой в задаче радикального продления жизни человека.

Нейроны и нервно-мышечное соединение.
Потери нейронов происходят в течение всей жизни, но особенно в возрасте после 60 лет. 5. Что вызывает атрофию мозга, нейровоспаление, снижение когнитивных способностей, нарушения в нервно-мышечном соединении и потерю двигательных возможностей у пожилых людей.

Как установлено, наличие патологий головного мозга, включая болезнь Альцгеймера, заболевание сосудов головного мозга и болезнь Паркинсона связаны с более быстрым снижением скорости ходьбы и более быстрым прогрессированием старческой астении. Была описана взаимосвязь между физической слабостью и когнитивными способностями при болезни Альцгеймера, сосудистой деменции и умеренных когнитивных расстройствах.

Взятые вместе, связанные с возрастом нейровоспалительные, сосудистые, метаболические изменения могут иметь огромное воздействие на нейронные цепи, ухудшение когнитивных функций и возникновение нейродегенеративных заболеваний, таких, как связанные с возрастом деменции, психоневрологические расстройства, депрессия, которые рассматриваются как факторы риска и последствия старческой астении.

Нейротрофический фактор мозга (BDNF). В связи с этим, некоторые белки были признаны в качестве потенциальных биомаркеров когнитивных нарушений, повреждений нейронов и нервно-мышечных соединений:
1.  В головном мозге активен в гиппокампе, коре и в переднем мозге. Экспрессируется во многих тканях, в том числе в нервной, опорно-двигательном аппарате, дыхательной, сердечно-сосудистой, мочеполовой и репродуктивной системах. Такие, как выживание и дифференциации различных нейрональных популяций, синаптогенез, нейрональное восстановление после повреждения. Этот белок регулирует важные аспекты развития и функции нейронов. BDNF также задействован в энергетическом гомеостазе и контроле веса тела.


Структура нейройтрофического фактора мозга

Агрин (Agrin, AGRN). 2. Агрин экспрессируется в различных тканях, а также в не-нейрональных типах клеток, клетках сердца, печени, почек, легких и в шванновских клетках. Имеет важную роль в формировании и стабилизации синапсов, в том числе и в нервно-мышечных соединениях. Он связан с различными заболеваниями, такими, как диабет, болезни почек, легких, сердечно-сосудистые, иммунологические и нейродегенеративные заболевания, а также остеоартрит и черепно-мозговые травмы.

Програнулин  (PGRN). 3. Впервые был выявлен как фактор роста, принимающий участие в раннем эмбриогенезе, ремоделировании тканей, обладающий противовоспалительными свойствами. Белок, богатый цистеином, который синтезируется эпителиальными клетками, клетками иммунной системы, нейронами, адипоцитами. В центральной нервной системе програнулин обладает нейротрофическим и нейропротективным действием.

Компонент комплемента C3 и C1q (complement factor 3 and 1Q). 4. Синтезируются в печени, макрофагах, фибробластах и лимфоидных клетках. Белки острой фазы воспаления, относятся к каскаду комплемента иммунной системы, который управляет опознаванием и устранением нежелательных патогенных микроорганизмов, а также апоптотических клеток и неэффективных синапсов.

Рецептор AGER (Advanced glycosylation end-product specific receptor). 5. Его активация связана с развитием сахарного диабета, неврологических заболеваний и некоторых форм рака. Принадлежит к семейству иммуноглобулинов.

Белок HMGB1 (high mobility group box 1). 6. HMGB1 также является важным регулятором митохондриальной функции, пролиферации клеток и аутофагии. Относится к группе ядерных негистоновых белков HMG.  Взаимодействует с ядерной ДНК  клетки (регулирует экспрессию генов),  играет роль в воспалении и адаптивном иммунном ответе, являясь цитокиновым медиатором. Повышение уровня HMGB1 наблюдается в нейровоспалении после травм головного мозга, при эпилепсии и когнитивной дисфункции, а также может вызывать и усиливать воспалительный каскад в ишемическом повреждении.


Структура белка HMGB1

Растворимый супрессор туморогенности ST2 (soluble suppression of tumorigenicity 2). 7. Связан с возрастными заболеваниями, такими, как диабет 2 типа сердечно-сосудистые болезни. Участвует в иммунных реакциях, стимулирует усиление дифференциации различных подмножеств Т-клеток и запуск антиген-независимой продукции цитокинов.

Цитоскелет и гормоны. 6. И это имеет жизненно важное значение для сигнальных сетей, которые связывают клеточные процессы, такие как поляризация, подвижность органелл, реакции на внешние сигналы. Цитоскелет является клеточным компонентом, чья роль была значительно недооценена в течение длительного времени, и теперь признаётся существенным фактором в различных клеточных функциях. Таким образом, не удивительно, что цитоскелет играет важную роль в старении и связанных с возрастом заболеваниях. Окислительный стресс может привести к повреждению актина цитоскелета и апоптозу.

Дисрегуляция гормонов при старении хорошо известна. Гормональные каскады регулируются положительными и отрицательными петлями обратной связи и, таким образом, быстро меняются, и влияют на производство и секрецию друг друга. Например, грелин или синтетические агонисты используются в качестве мер для повышения аппетита и мышечной массы в расстройствах, ассоциированных со старческой астенией. В настоящее время считается, что гормоны непосредственно влияют на здоровье в процессе старения и представляют собой основные цели в терапии анти-старения, к примеру, -Klotho и грелин. Кроме того, большинство гормонов легко обнаружить в сыворотке и моче и они могут быть хорошими прогностическими факторами биологического старения.

Здесь были выделены следующие биомаркеры:

Гормон роста. 1. Гормон роста стимулирует через сигнальный путь JAK-STAT производство другого гормона, IGF-1. Соматотропный гормон, который стимулирует рост, размножение и регенерацию клеток. Поэтому предполагается, что гормон роста оказывает свое действие главным образом через IGF-1.


Структура гормона роста

Инсулиноподобный фактор роста 1, IGF-I (insulin-like growth factor 1). 2. Несмотря на то, ген IGF-1 повсеместно экспрессируется в организме, IGF-I главным образом производится в печени. Способствует росту и развитию плода во время беременности и после рождения в постнатальный период.

Также он участвует в различных физиологических и патофизиологических процессах, связанных с иммунной системой, воспалением, дисфункцией митохондрий и возрастными заболеваниями. IGF-1 играет решающую роль на молекулярном уровне во многих процессах, таких, как углеводный, жировой и белковый обмен, гомеостаз и клеточная организация, дифференцировка клеток, клеточное старение и апоптоз.


Структура белка IGF-1

Klotho. 3. Является одним из белков, наиболее четко ассоциированных со старением, его количество заметно снижается с возрастом. Трансмембранный белок, который контролирует чувствительность организма к инсулину и играет важную роль в клеточном гомеостазе. Очень активно исследуется в современной геронтологии.

Фактор роста фибробластов 23 (fibroblast growth factor 23, FGF23). 4. Секретируется остеоцитами, для своих биологических действий требует -Klotho в качестве ко-рецептора. FGF23 является членом семейства факторов роста фибробластов (FGF) и отвечает за метаболизм фосфата и витамина D.


Структура белка FGF23

Фактор роста фибробластов 21 (fibroblast growth factor 21, FGF21). 5. Регулирует через центральную нервную систему потребление глюкозы. FGF21 – это гепатокин, то есть гормон, секретируемый печенью. Кроме митохондриальных заболеваний используется в качестве потенциального биомаркера при различных патологиях, таких как метаболический синдром, сахарный диабет, сепсис, болезни почек, печени, опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистые и глазные заболевания, а также остеоартрит, ревматоидный артрит.

Резистин (Resistin, RETN). 6. Резистин играет важную роль во многих процессах, таких как воспаление, пролиферация клеток, апоптоз и функционирование митохондрий. Является адипокином, то есть секретируется жировой тканью (адипоцитами). Резистин связан с возникновением резистентности к инсулину и лептину… Повышенные уровни резистина были зарегистрированы у взрослых и пожилых людей с сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца и другими сердечно-сосудистыми патологиями.

Адипонектин (ADIPOQ). 7. Уровень адипонектина уменьшается в различных патологических состояниях, таких как ожирение, диабет и заболевания коронарных артерий. Является еще одним адипокином, секретируется из жировой ткани и циркулирует в качестве гормона в крови. Так, он защищает клетки от воспаления, уменьшает секрецию цитокинов, ингибирует передачу сигналов провоспалительного фактора NF-κB. Адипонектин регулирует различные процессы, в том числе связанные со старением, включая воспаление, митохондриальную функцию, апоптоз и пролиферацию клеток.

Имеет большой потенциал в качестве диагностического, прогностического и терапевтическом биомаркера старения. Адипонектин активно изучается в качестве биомаркера при различных заболеваниях, включая гепатит С, воспаление, болезни почек, атеросклероз, мигрень, а также непосредственно в качестве терапевтической мишени.


Структура адипонектина

Лептин (LEP). 8. Кроме адипоцитов, экспрессируется также в различных других тканях: сердечно-сосудистой, репродуктивной, опорно-двигательного аппарата, печени и нейронов. Является еще одним циркулирующим адипокином. Кроме того, лептин регулирует различные физиологические и патофизиологические процессы, включая апоптоз, ангиогенез, пролиферацию клеток, энергетический метаболизм, воспаление, диабет, размножение, ожирение. Лептин контролирует массу тела и энергетические затраты. Существует явные свидетельства о роли лептина в старении и в возрастных заболеваниях.

Грелин (GHRL). 9. Играет важную роль в регуляции аппетита и обмена веществ. Представляет собой небольшой пептидный гормон, секретируемый в основном в желудке, кишечнике, поджелудочной железе и гипоталамусе. Вызывает множественные биологические эффекты, такие как: 1) увеличение аппетита, 2) увеличение поглощения пищи, 3) модуляция гомеостаза глюкозы и чувствительности к инсулину и 4) увеличение производства гормона роста.

И кроме этих шести основных групп, авторы выделили ещё несколько потенциальных биомаркеров старения, не вошедших не в одну группу:

Небольшие некодирующие молекулы РНК, играющие важную роль в регуляции экспрессии генов и связанные со старением и возраст-зависимыми заболеваниями. 1) МикроРНК.

Контролирует внутриклеточные уровни AHC (S-adenosylhomocystein), что является важным для процессов метилирования и метаболических функций. 2) Аденозилгомоцистеиназа (Adenosylhomocysteinase, AHCY). Высокий приоритет в оценке AHCY основан на том факте, что дисрегуляция AHCY в процессе старения и в возрастных заболеваниях уже доказана и прямое и косвенное ингибирование показали явный терапевтический эффект.

Небольшие (0,1-1,0 мкм) внеклеточные пузырьки, присутствующие в крови. 3) Циркулирующие (внеклеточные) микровезикулы. Они могут быть высвобождены во время активации клеток, повреждения клеток, клеточного старения и апоптоза. Попадают в кровь из различных типов клеток, в основном из тромбоцитов, а также из эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, лимфоцитов и эндотелиальных клеток. Содержат иммунологически активные молекулы, влияющие на различные клеточные процессы, такие как воспаление, коагуляция, презентация антигена и апоптоз.

Относится к цитокератинам, белкам, из которых состоят внутриклеточные промежуточные филаменты цитоскелета эпителиальных клеток. 4) Кератин 18 (KRT18). Является известным маркером апоптоза и был предложен в качестве индикатора прогрессирования хронических заболеваний печени, таких как неалкогольная жировая болезнь печени, очень распространённой патологии, связанной с метаболическим синдромом. KRT18 связан с дисфункцией митохондрий.

Мембранный белок, GPNMB обладает противовоспалительными и регенеративными функциями. 5) Гликопротеиновая неметастатическая меланома B (glycoprotein nonmetastatic melanoma B, GPNMB). Аналогичным образом, благоприятное воздействие GPNMB и его значение в качестве биомаркера описано при неалкогольном стеатогепатите и заживлении ран, где он регулирует перекрестные помехи между макрофагами и мезенхимальными стволовыми клетками. Так, при острой почечной и печеночной недостаточности GPNMB способствует поляризации макрофагов и балансу между фиброзом и фибролизом. Так, GPNMB показал себя нейропротектором в животной модели бокового амиотрофического склероза и церебральной ишемии. Кроме того, важная роль GPNMB проявляется в нейродегенеративных заболеваниях.

Полифункциональный белок из семейства трансферринов. 6) Лактоферрин (LTF, lactotransferrin). Лактоферрин имеет потенциал в качестве биомаркера при выявлении возрастных нейродегенеративных заболеваний – болезней Альцгеймера и Паркинсона, а также сердечно-сосудистых патологий. Является одним из компонентов иммунной системы, участвует в системе неспецифического гуморального иммунитета, регулирует функции иммунокомпетентных клеток, является белком острой фазы воспаления.


Структура лактоферрина

Накопление небольших отклонений в здоровье в конечном итоге может привести к большей, более клинический значимой, неисправности организма. Подводя итог своему исследованию, авторы полагают, что сформированная ими панель биомаркеров должна быть более эффективна для предупреждения преждевременного старения, чем отдельные маркеры. Панель биомаркеров может быть более чувствительной к относительно небольшим изменениям, и в совокупности поможет выявить на ранней стадии общее снижение функций организма, которое будет способствовать развитию старческой астении.

Towards frailty biomarkers: Candidates from genes and pathways regulated in aging and age-related diseases. Источник:
Cardoso AL et al. pii: S1568-1637(18)30093-X. Ageing Res Rev. 2018 Jul 30.

Теги
Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Кнопка «Наверх»
Закрыть